新型免疫增強(qiáng)療法能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法來治療人類血液癌癥？

刺激遺傳修飾的T細(xì)胞來攻擊癌細(xì)胞的細(xì)胞免疫療法的進(jìn)展如今已經(jīng)徹底改變了特定血液癌癥的療法，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種諸如此類的CAR-T細(xì)胞療法來治療特定類型的白血病、淋巴瘤和多種黑色素瘤，然而，一些患者機(jī)體的腫瘤對(duì)這些療法并沒有反應(yīng)，而且很多最初表現(xiàn)良好的患者后來出現(xiàn)了癌癥的復(fù)發(fā)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“A long-acting interleukin-7, rhIL-7-hyFc, enhances CAR-T cells expansion, persistence and anti-tumor activity”的研究報(bào)告中，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)輸注了這些遺傳修飾的T細(xì)胞后，利用一種名為白介素7（IL-7）的免疫增強(qiáng)蛋白的額外療法或許會(huì)促進(jìn)抗癌CAR-T細(xì)胞數(shù)量增加并能更加有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35697686/

這項(xiàng)研究報(bào)告中，研究人員進(jìn)行的臨床試驗(yàn)調(diào)查了一種長效的遺傳修飾的IL-7與靶向作用CD19（一種B細(xì)胞抗原）的CAR-T細(xì)胞療法一起用于治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的效果。

醫(yī)學(xué)博士John F. DiPersio說道，很多研究人員正在嘗試?yán)貌煌牟呗詠碓鰪?qiáng)CAR-T細(xì)胞治療血液癌癥的功能，研究人員對(duì)IL-7非常感興趣，因?yàn)樗麄冎繧L-7是T細(xì)胞擴(kuò)張的一種主要的驅(qū)動(dòng)子，當(dāng)機(jī)體患病時(shí)，其就會(huì)制造IL-7來增加T細(xì)胞的數(shù)量，當(dāng)在CAR-T細(xì)胞療法后給予攜帶腫瘤的免疫缺陷小鼠一種長效作用的IL-7后，研究人員觀察到這些CAR-T細(xì)胞相比未接受IL-7的小鼠而言會(huì)擴(kuò)張一萬多倍，這些CAR-T細(xì)胞也會(huì)持續(xù)更長時(shí)間，且會(huì)明顯增加機(jī)體的抗腫瘤活性。

CAR-T細(xì)胞能利用機(jī)體正常的T細(xì)胞來制造，這些T細(xì)胞可以來自患者或捐贈(zèng)者，CAR-T細(xì)胞能經(jīng)過遺傳修飾來特異性地靶向作用癌細(xì)胞表面的特殊蛋白，這種靶向性或許就能幫助CAR-T細(xì)胞來尋找癌細(xì)胞，而癌細(xì)胞是躲避機(jī)體免疫攻擊的高手，這種療法或許會(huì)非常有效，但有時(shí)其卻不足以擴(kuò)張到能殺滅所有癌癥的程度，或者其會(huì)變得過度刺激并耗盡其功能，從而導(dǎo)致其失去抗腫瘤的效力。

考慮到這些問題，研究人員非常感興趣研究是否能利用機(jī)體天然的手段來增強(qiáng)T細(xì)胞的數(shù)量從而增強(qiáng)療法的治療效力，但天然的IL-7或許會(huì)很快從機(jī)體中消失，因此，研究人員測試了一種能在體內(nèi)循環(huán)數(shù)周的改良形式的IL-7，從而使其能更加有效地支持CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)張。

當(dāng)研究人員調(diào)查了小鼠機(jī)體中兩種不同的B細(xì)胞淋巴瘤模型后，他們發(fā)現(xiàn)，接受CAR-T細(xì)胞和長效IL-7的小鼠相比僅接受CAR-T細(xì)胞的小鼠而言存活時(shí)間會(huì)延長幾乎6倍，單獨(dú)接受CAR-T細(xì)胞治療的小鼠在治療后大約會(huì)存活1個(gè)月左右，所有小鼠在接受CAR-T細(xì)胞療法后接受長效IL-7療法，在為期175天的實(shí)驗(yàn)時(shí)間框架結(jié)束后仍然能夠存活，此外，接受CAR-T細(xì)胞和IL-7的小鼠機(jī)體的腫瘤尺寸也會(huì)明顯降低，截止到35天時(shí)，大多數(shù)小鼠的腫瘤已經(jīng)無法檢測到了。

研究者表示，在單獨(dú)接受CAR-T細(xì)胞的小鼠中，其疾病得到了短暫地控制，但到了第三周腫瘤就開始復(fù)發(fā)了，而到了第四周，其就開始看起來像沒有接受任何積極性治療的對(duì)照小鼠，但通過增加長效IL-17后，CAR-T細(xì)胞的數(shù)量就會(huì)爆發(fā)式地增長，這些小鼠的壽命也會(huì)超越研究人員為其設(shè)定的時(shí)間范圍，本文研究結(jié)果還表明，研究人員或許可以通過控制給予的IL-7的劑量來微調(diào)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)張。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員或能利用IL-7來增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能從而治療疾病，包括將其與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合使用；此外，研究人員還研究了IL-7如何刺激T細(xì)胞來抵御敗血癥（一種針對(duì)感染的危及生命的反應(yīng)），后期研究人員將有望利用長效的IL-7來增強(qiáng)T細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的效力。

原始出處：

Kim, M.Y., Jayasinghe, R., Devenport, J.M. et al. A long-acting interleukin-7, rhIL-7-hyFc, enhances CAR T cell expansion, persistence, and anti-tumor activity. Nat Commun 13, 3296 (2022). doi：10.1038/s41467-022-30860-0