胰腺癌的4大類高危人群，建議重視早期篩查

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，5年生存率約為10%。在中國，據(jù)全國腫瘤登記中心統(tǒng)計，胰腺癌發(fā)生率居所有惡性腫瘤的第9位，病死率居第6位，主要原因在于中國的胰腺癌早期診斷率與國際先進水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期篩查尚未普及，以及重視篩查意識不足。

為此，中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會胰腺疾病協(xié)作組牽頭組織國內(nèi)胰腺疾病領(lǐng)域?qū)＜?，由南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科成立共識起草小組對共識意見進行起草和修訂，最終共同制訂“中國胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識意見（2021年，南京）”。本文將介紹胰腺癌早期篩查的目標人群。

1、遺傳性胰腺癌高危個體

遺傳性胰腺癌高危個體指有胰腺癌家族史或已證實攜帶胰腺癌易感基因（突變攜帶者）的個體。如果1個家庭中至少有2個互為一級親屬的成員被診斷為胰腺癌，則認為該家庭有胰腺癌家族史。

胰腺癌家族史家系中的個體患胰腺癌的風險與患胰腺癌的一級親屬的例數(shù)直接相關(guān)，有1個患胰腺癌一級親屬的個體患癌風險為一般人群的4~6倍，當一級親屬患癌例數(shù)達到3人時，該個體患癌風險增加至一般人群的17~32倍。隨著家族中胰腺癌發(fā)病年齡的降低，風險可能進一步增加。有家族性胰腺癌的高危個體終生具有患胰腺癌風險。因此，建議對有胰腺癌家族史的個體進行胰腺癌早期篩查。

黑斑息肉綜合征患者（STK11基因突變攜帶者）患胰腺癌風險為一般人群的132倍，且診斷為胰腺癌時較年輕（平均發(fā)病年齡為40.8歲），而CDKN2A基因突變攜帶者患胰腺癌風險為一般人群的13~39倍。

對胰腺癌高危個體長期隨訪結(jié)果表明，在已確定的高?；蛲蛔償y帶者中，胰腺癌診斷率較高，其中黑斑息肉綜合征患者（2/9）和CDKN2A基因突變攜帶者（7%，7/96）的發(fā)病率較高。本共識建議對所有黑斑息肉綜合征患者（STK11基因突變攜帶者）和CDKN2A基因突變攜帶者均進行胰腺癌早期篩查，無論患者是否有胰腺癌家族史。

2.新發(fā)糖尿病患者

目前尚無對新發(fā)糖尿病的權(quán)威定義，結(jié)合已發(fā)表的高質(zhì)量文獻，本共識將新發(fā)糖尿病定義為既往無糖尿病病史、24個月內(nèi)確診糖尿病。越來越多研究表明，新發(fā)糖尿病是無癥狀胰腺癌的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)年齡≥50歲的新發(fā)糖尿病患者被認為是散發(fā)型胰腺癌的高風險人群，0.85%50歲以上的新發(fā)糖尿病患者會在3年內(nèi)被診斷為胰腺癌。

2020年，意大利一項針對新發(fā)糖尿病患者胰腺癌早期預(yù)測的多學科共識指出，診斷糖尿病時年齡>50歲、體重指數(shù)低和/或出現(xiàn)不明原因的體重減輕、空腹血糖水平高或血糖難以控制的人群患胰腺癌風險較高。

基于診斷新發(fā)糖尿病時的年齡、體重變化、血糖變化等組成的評分系統(tǒng)而構(gòu)建的胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型，有助于確定新發(fā)糖尿病患者中胰腺癌高危人群，但目前尚無統(tǒng)一完善的胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型，對新發(fā)糖尿病相關(guān)胰腺癌的早期監(jiān)測方案也無定論。

結(jié)合目前國內(nèi)外最新研究進展，本共識推薦50歲以上且體重指數(shù)低和/或出現(xiàn)不明原因體重減輕，以及短期內(nèi)血糖波動較大的新發(fā)糖尿病患者進行胰腺癌早期篩查。

一項前瞻性研究對接受胰腺癌篩查的遺傳性胰腺癌高危人群進行隨訪，結(jié)果顯示20%的個體存在空腹血糖異常，其中1例患者被診斷出新發(fā)糖尿病。如果同時具有胰腺癌家族史、糖尿病病史、吸煙史，患者患胰腺癌的風險將增高至健康人群的10倍以上。因此，本共識推薦遺傳性胰腺癌高風險個體中的新發(fā)糖尿病患者應(yīng)進行胰腺癌早期篩查。

3.慢性胰腺炎患者

慢性胰腺炎是胰腺實質(zhì)逐漸被纖維組織取代并造成胰腺功能和形態(tài)發(fā)生不可逆改變的炎癥過程。我國慢性胰腺炎研究組發(fā)起的一項多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患病率從1996年的3.08/10萬增高至2003年的13.52/10萬。

我國慢性胰腺炎患者以特發(fā)性為主（76.6%），其次為酒精性（18.8%）、胰管解剖異常（2.9%）和遺傳性（1.2%）。胰腺炎引起的炎癥和損傷可導致腺泡導管化生，并逐漸發(fā)展為胰腺癌，因此，慢性胰腺炎同樣也是胰腺癌的危險因素。

1993年，1項包括6個國家共計1552例慢性胰腺炎患者的大型多中心隊列研究結(jié)果顯示，慢性胰腺炎患者10年和20年的累積胰腺癌發(fā)生風險分別為1.8%和4.0%。中國人群中慢性胰腺炎患者3年、5年和10年的胰腺癌累積患病率分別為0.6%、1.0%和1.3%。因此，慢性胰腺炎是胰腺癌發(fā)生的高危因素，應(yīng)將慢性胰腺炎患者納入胰腺癌早期篩查。

遺傳性胰腺炎是罕見的慢性胰腺炎類型之一，僅占非酒精性慢性胰腺炎的8.7%，患病率為（0.13~0.57）/10萬，在中國僅占慢性胰腺炎發(fā)病原因的1.2%。與其他原因引起的胰腺炎相比，遺傳性胰腺炎的特點包括發(fā)病早和患胰腺癌的風險顯著增加。

遺傳性胰腺炎是一種常染色體顯性遺傳疾病，65%~100%的遺傳性胰腺炎由PRSS1突變引起，p.R122H和p.N29I是較常見的突變位點。PRSS1突變攜帶者癥狀發(fā)生后70年的癌癥累積發(fā)生風險高達44%。當慢性胰腺炎患者具有胰腺炎家族史或臨床上經(jīng)相關(guān)輔助檢查不能明確原因時（排除酒精性、膽源性、高脂血癥性、藥物性和先天性等原因），需高度懷疑遺傳性胰腺炎，推薦對患者行外周血基因突變檢測，尤其要明確是否攜帶PRSS1基因突變。

據(jù)報道，約51.4%的慢性胰腺炎患者存在慢性胰腺炎的易感基因突變，除PRSS1外，糜蛋白酶C、囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 1型（SPINK1）這些基因突變被認為與慢性胰腺炎的早期發(fā)生顯著相關(guān)。此外，羧基酯脂肪酶雜合等位基因（CEL-HYB）被認為是慢性胰腺炎的危險因素，但在亞洲人群中CEL-HYB和羧肽酶A1基因與慢性胰腺炎發(fā)生無關(guān)。

一項基于中國人群的前瞻性研究顯示，相對于突變陰性的慢性胰腺炎患者，攜帶SPINK1基因突變的慢性胰腺炎患者的胰腺癌發(fā)生風險并未升高。

基于目前的研究，除PRSS1外，其他易感基因（包括SPINK1、囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白、糜蛋白酶C、羧肽酶A1、CEL-HYB）與胰腺癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)性證據(jù)不足。

4.胰腺囊性腫瘤患者

隨著影像學檢查的普及，無癥狀胰腺囊性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率逐年升高。與一般人群相比，胰腺囊性腫瘤患者患胰腺癌風險更高，RR可高達22.5（95%置信區(qū)間11.0~45.3）。胰腺囊性腫瘤涵蓋范圍很廣，不同類型的胰腺囊性腫瘤的惡性風險差異很大，其中黏液性胰腺囊性腫瘤被認為具有較高的癌變風險。15%的胰腺癌被認為由黏液性胰腺囊性腫瘤引起，包括黏液性腫瘤（IPMN）和胰腺黏液性囊腺瘤（MCN），IPMN占大多數(shù)。

IPMN指源于主胰管和/或分支胰管有大量黏液分泌的乳頭狀腫瘤，根據(jù)胰腺內(nèi)受累的位置和程度可以將IPMN分為MD-IPMN、BD-IPMN和MT-IPMN。

據(jù)報道，MD-IPMN和MT-IPMN患者的惡性風險高，在38%~68%，而BD-IPMN患者的惡變風險相對較低，文獻報道在11%~30%不等。除此之外，一些少見的胰腺囊性腫瘤包括實性假乳頭狀瘤（SPN）和囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（cNET）也被認為具有潛在惡性。

目前關(guān)于胰腺囊性腫瘤的管理仍然存在一定的爭議，國內(nèi)外相關(guān)指南推薦，對癌變風險較高的胰腺囊性腫瘤（包括MCN、SPN、cNET、IPMN）患者進行胰腺癌早期篩查，對MCN、SPN、cNET、MD-IPMN和MT-IPMN患者進行多學科診療討論并擇期外科切除，將BD-IPMN患者納入篩查程序。

鑒于難以明確胰腺囊性腫瘤的具體類型，部分病變隨訪策略爭議較大，建議一旦診斷為胰腺囊性腫瘤即至高水平的胰腺?？浦行倪M行胰腺癌早期篩查，必要時經(jīng)多學科診療討論后制訂隨訪監(jiān)測方案。

參考文獻：中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會胰腺疾病協(xié)作組.中國胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識意見（2021年，南京）[J].中華消化雜志，2022，42（3）：145-157.