[科普中國(guó)]-腸球菌

腸球菌為革蘭陽(yáng)性（G+）球菌，廣泛分布于自然環(huán)境及人和動(dòng)物消化道內(nèi)。20世紀(jì)80年代以來(lái)，腸球菌嚴(yán)重感染的發(fā)生率和病死率明顯升高，并且由于腸球菌的固有耐藥和獲得性耐藥使許多常用抗菌藥物在治療腸球菌感染時(shí)失敗。因此，從分子水平對(duì)腸球菌致病因子、腸球菌引起的感染機(jī)制與治療的研究顯得尤為重要。

簡(jiǎn)介腸球菌為院內(nèi)感染的重要病原菌，不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心骨膜炎和腦膜炎，由于其固有耐藥性，所致感染治療困難。

腸球菌（Enterococcus）屬腸球菌屬，是人類(lèi)和動(dòng)物腸道正常菌群的一部分，通常在引起腹腔和盆腔感染所分離的混合菌絲中發(fā)現(xiàn)，既往認(rèn)為腸球菌是對(duì)人類(lèi)無(wú)害的共棲菌，但近年研究已證實(shí)了腸球菌的致病力。在需氧革蘭陽(yáng)性球菌中，它是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌，腸球菌亦可引起院外感染。腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎和腦膜炎等。

生物學(xué)特性及分類(lèi)腸球菌為圓形或橢圓形、呈呈單個(gè)或成對(duì)或短鏈狀排列的革蘭陽(yáng)性球菌，無(wú)芽胞，無(wú)鞭毛，為需氧或兼性厭氧菌。本菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求較高，要求高鹽（6.5%NaCl）,高堿（pH9.6）,40%膽汁培養(yǎng)基和10-45℃環(huán)境下生長(zhǎng)。在含有血清的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)良好。在血平板上經(jīng)37℃培養(yǎng)18小時(shí)后，可形成灰白色、不透明、表面光滑、直徑0.5～1mm大小的圓形菌落，不同的菌株表現(xiàn)為不同的溶血現(xiàn)象。與同科鏈球菌的顯著不同在于本菌在生化反應(yīng)上能耐受高鹽和膽汁培養(yǎng)基，并對(duì)許多抗菌藥物表現(xiàn)為固有耐藥。在40%膽汁培養(yǎng)基中能分解七葉苷，氧化酶和觸酶試驗(yàn)陰性，多數(shù)菌種能水解吡咯烷酮-β-萘基酰胺（PYR）。

根據(jù)其利用糖類(lèi)的特征可將腸球菌分為3組：第一組以鳥(niǎo)腸球菌（E.avium）為代表；第二組以糞腸球菌(E.faecalis)等；包括屎腸球菌(E.faecium)等；第三組以堅(jiān)韌腸球菌(E.durans)為代表。其中對(duì)人類(lèi)致病者主要為糞腸球菌和屎腸球菌。在臨床分離菌中糞腸球菌占85%～95%、屎腸球菌占5%～10%，其余少數(shù)為堅(jiān)韌腸球菌和其他腸球菌。

臨床表現(xiàn)尿路感染為糞腸球菌所致感染中最為常見(jiàn)的，絕大部分為院內(nèi)感染。據(jù)報(bào)道16%的院內(nèi)尿路感染由腸球菌引起，僅次于大腸桿菌居第2位[1]。其發(fā)生多與留置導(dǎo)尿管、其他器械操作和尿路結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[3]。一般表現(xiàn)為膀胱炎、腎盂腎炎，少數(shù)表現(xiàn)為腎周?chē)撃[等。

腹腔、盆腔感染在腸球菌感染中居第2位。腹腔、盆腔感染中腸球菌的檢出率為7.6%，低于大腸桿菌（19.7%）和脆弱擬桿菌（10.7%）居第3位，常系與后兩者之一的混合感染。由于在這些部位腸球菌為正常寄殖菌之一，其致病作用較難評(píng)價(jià)。但抗感染治療若不覆蓋腸球菌并尋其清除，有時(shí)會(huì)無(wú)效。

敗血癥在腸球菌感染中居第3位。院內(nèi)感染敗血癥中腸球菌所致者占8%，低于凝固酶陰性葡萄球菌（26%）和金黃色葡萄球菌（16%）居第3位，其中87%為糞腸球菌、9%為尿腸球菌、4%為堅(jiān)韌腸球菌。入侵途徑多為中心靜脈導(dǎo)管、腹腔、盆腔化膿性感染、泌尿生殖道感染、燒傷創(chuàng)面感染等，相關(guān)危險(xiǎn)因素為腫瘤，中性粒細(xì)胞減少，腎功能不全，糖尿病，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，對(duì)腸球菌無(wú)抗菌活性的廣譜抗生素如頭孢菌素，外科手術(shù)、燒傷、多發(fā)性創(chuàng)傷，重癥監(jiān)護(hù)室及新生兒監(jiān)護(hù)室等。病死率12.6%～57%。

心內(nèi)膜炎約5%～20%的心內(nèi)膜炎由腸球菌引起，為引起心內(nèi)膜炎的第3位病原菌，其中93%為糞腸球菌、5%為尿腸球菌、2%為堅(jiān)韌腸球菌。在院外敗血癥中約1/3合并有心內(nèi)膜炎，而院內(nèi)敗血癥僅1%合并心內(nèi)膜炎。多種菌敗血癥合并心內(nèi)膜炎者較單一腸球菌顯著為少。腸球菌心內(nèi)膜炎患者中28%～77%在基礎(chǔ)心瓣膜疾患。致病菌最多來(lái)自泌尿生殖道，占14%～70%，胃腸道來(lái)源占3%～27%，牙科手術(shù)占2%～12%，不明來(lái)源者占19%～47%。起病多呈亞急性，其臨床表現(xiàn)與其他心內(nèi)膜炎相似。病死率20%～40%。

腦膜炎腸球菌腦膜炎罕見(jiàn)。一項(xiàng)32例腸球菌腦膜炎的研究顯示，成人及8歲以下兒童各占50%。小兒患者占主要地位的基礎(chǔ)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要為神經(jīng)發(fā)育缺陷或腦積水，原發(fā)性腦膜炎25%發(fā)生在小兒，且大多數(shù)為新生兒。絕大多數(shù)成人患者同時(shí)存在慢性基礎(chǔ)疾患，并接受免疫抑制治療，約1/3以上患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或手術(shù)，1/3以上患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)外腸球菌感染。病死率13%。

其他腸球菌還可引起外科傷口、燒傷創(chuàng)面、皮膚軟 組織及骨關(guān)節(jié)感染。雖然痰或支氣管分泌物中經(jīng)常分離到腸球菌，但該菌很少引起呼吸道感染；亦很少引起原發(fā)性峰窩織炎。有文獻(xiàn)報(bào)道，在老年人和重癥監(jiān)護(hù)室患者，腸球菌也可引起肺炎。

美國(guó)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)資料顯示腸球菌為院內(nèi)感染的第2位病原菌，其檢出率僅次于大腸桿菌，超過(guò)銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。

致病性一般而言，腸球菌的毒力不高。與金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌相比，腸球菌對(duì)大多數(shù)動(dòng)物的半數(shù)致死量（LD50）值相當(dāng)高，而且腸球菌很少引起蜂窩織炎和呼吸道感染。

腸球菌只有在宿主組織寄殖，耐機(jī)體非特異及免疫防御機(jī)制，并引起病理改變，才能導(dǎo)致感染。粘附測(cè)定顯示腸球菌可通過(guò)細(xì)菌表面表達(dá)的為粘附素，吸附至腸道、尿路上皮細(xì)胞及心臟細(xì)胞。這些粘附素的表達(dá)亦受細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán)境的影響。另外，腸球菌可產(chǎn)生一種聚合物質(zhì)（系一種蛋白表面物質(zhì)，可聚集供體與受體菌，以利質(zhì)粒轉(zhuǎn)移），在體外增強(qiáng)其對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的粘附。

細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán)境亦影響腸球菌與多形核白細(xì)胞反應(yīng)。血清中生長(zhǎng)的腸球菌與多形核白細(xì)胞反應(yīng)較弱，而肉湯中生長(zhǎng)的細(xì)菌反應(yīng)較強(qiáng)。體外多形核白細(xì)胞對(duì)腸球菌的有效殺滅作用需血清補(bǔ)體蛋白參與，而抗腸球菌抗體可增強(qiáng)該作用。

腸球菌可生產(chǎn)許多與宿主病理改變有關(guān)的因子。糞腸球菌產(chǎn)生的多形核白細(xì)胞趨化因子可介導(dǎo)或至少是部分介導(dǎo)通常與腸球菌感染有關(guān)的炎癥反應(yīng)。腸球菌亦可產(chǎn)生一種質(zhì)粒編碼的、可增加感染嚴(yán)重程度的溶血素。另外，腸球菌能誘發(fā)血小板聚集及細(xì)胞因子依賴?yán)w維蛋白的產(chǎn)生，這可能與腸球菌心內(nèi)膜炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。關(guān)于腸球菌的致病性仍有待進(jìn)一步研究。1

耐藥性腸球菌由于其細(xì)胞壁堅(jiān)厚，對(duì)許多抗生素表現(xiàn)為固有耐藥。其耐藥性包括固有耐藥、獲得性耐藥2種。腸球菌對(duì)青霉素敏感性較差，對(duì)頭孢菌素類(lèi)耐藥。腸球菌對(duì)青霉素耐藥的主要機(jī)制為細(xì)菌產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白（PBP5），后者與青霉素的親和力減低，從而導(dǎo)致耐藥。此種耐藥以屎腸球菌多見(jiàn)。青霉素不能致腸球菌自溶，因此對(duì)腸球菌而言，青霉素為抑菌作用，而非殺菌作用。少數(shù)情況下，細(xì)菌產(chǎn)生大量青霉素酶而引起耐藥，但通常用頭孢硝噻吩（Nitrocefin）紙片不易獲陽(yáng)性結(jié)果，因此其確切發(fā)生率可能被低估。

腸球菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)的耐藥性有2種：①中度耐藥性（MIC62～500mg/L），系細(xì)胞壁滲透障礙所致，此種耐藥菌對(duì)青霉素或糖肽類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)合用敏感；②高度耐藥性（慶大霉素MIC≥500mg/L、鏈霉素≥2000mg/L），系細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的氨基糖苷類(lèi)鈍化酶APH（2”）-AAC（6”）所致，此種耐藥使青霉素或糖肽類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)的協(xié)同作用消失。因此測(cè)定氨基糖苷類(lèi)的耐藥程度，對(duì)于臨床治療有重要參考意義。

雖然體外藥敏顯示腸球菌對(duì)磺胺甲惡唑-甲氧芐啶敏感，但由于體內(nèi)腸球菌可利用外源葉酸，故使該藥失去抗菌作用。

腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥性有3種：①VanA型，對(duì)萬(wàn)古霉素、壁霉素均高度耐藥，由位于Tn1546轉(zhuǎn)座子上的VanA基因編碼；②VanB型，對(duì)萬(wàn)古霉素呈不同程度耐藥，MIC4～1024mg/L，對(duì)壁霉 素敏感，由位于染色體上的VanB基因編碼；③Van型，由位于染色體上的VanC基因編碼，本型少見(jiàn)且無(wú)臨床意義。

潛在危害性腸球菌感染是新生兒敗血癥的第3位病因，新生兒和兒童腸球菌敗血癥的發(fā)病率增加了6倍。據(jù)報(bào)道腸球菌是內(nèi)源性和外源性醫(yī)院感染的第二大病原菌，檢出率僅次于大腸桿菌。有資料統(tǒng)計(jì)，在引起尿路感染的致病菌中，腸球菌感染居第2位；腹腔、盆腔感染，腸球菌居第3位；敗血癥，腸球菌居第3位，病死率12.6%～57%。

當(dāng)抗生素大量使用或宿主免疫力低下時(shí)，宿主與腸球菌之間的共生狀態(tài)失衡，腸球菌離開(kāi)正常寄居部位進(jìn)入其他組織器官，它首先在宿主組織局部聚集達(dá)到閾值密度，然后在粘附素的作用下粘附于宿主細(xì)胞的胞外矩陣蛋白，分泌細(xì)胞溶解素、明膠酶等毒力因子侵襲破壞宿主組織細(xì)胞，并通過(guò)質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移使致病性在腸球菌種間擴(kuò)散，并耐受宿主的非特異性免疫應(yīng)答，引起感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。

同時(shí)，腸球菌還極易形成耐藥性，其耐藥性包括固有耐藥、獲得性耐藥及耐受性3種。由于其細(xì)胞壁堅(jiān)厚，腸球菌對(duì)許多抗生素表現(xiàn)為固有耐藥。腸球菌的耐藥性在20世紀(jì)70年代表現(xiàn)為對(duì)氨基糖甙類(lèi)耐藥, 如慶大霉素和鏈霉素，80 年代表現(xiàn)為耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)及糖肽類(lèi)，1986年首次發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）。90 年代以后，由于抗菌藥物廣泛應(yīng)用，加之侵入性治療以及過(guò)度使用氟喹諾酮類(lèi)和口服頭孢菌素類(lèi)藥物等因素，導(dǎo)致腸球菌耐藥菌所致感染菌株及病例不斷增加，已成為院內(nèi)感染的主要病因。由于這類(lèi)細(xì)菌所引起的耐藥菌感染治療難度大，加之腸球菌對(duì)抗生素的耐藥現(xiàn)象比較復(fù)雜，在臨床分離的腸球菌中有許多是多重耐藥菌株。

美國(guó)醫(yī)院內(nèi)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)表明由VRE導(dǎo)致的醫(yī)院感染1989年為0.3% ，1993 年為7.9%，在ICU內(nèi)則增加至13%，至1997 年，超過(guò)15%的醫(yī)院內(nèi)腸球菌感染為VRE。VRE耐藥譜廣、易造成感染和流行并且能將耐萬(wàn)古霉素基因轉(zhuǎn)移給其它革蘭氏陽(yáng)性菌，如金黃色葡萄球菌等。同時(shí)腸球菌屬在干燥的物體表面可存活數(shù)日至數(shù)周，無(wú)疑可以從被污染的手和衣物表面進(jìn)行攜帶傳播。腸球菌屬具備毒力和流行性，本身又可產(chǎn)生介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的能力，以及它的耐藥性和播散性(包括耐藥因子的播散)，都對(duì)臨床患者有潛在的危害，加重病情的進(jìn)展。

另外，美國(guó)研究人員在《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)雜志》上發(fā)表文章指出，糞腸球菌能產(chǎn)生有害化學(xué)物質(zhì)，破壞DNA，進(jìn)而引起促發(fā)直腸癌的基因活動(dòng)。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中仔細(xì)研究了直腸細(xì)胞對(duì)糞腸球菌的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)酵狀態(tài)下，糞腸球菌會(huì)生成一種叫“超氧化物”的氧分子，這種氧分子會(huì)破壞周?chē)?xì)胞的DNA，但糞腸球菌的影響遠(yuǎn)不止于此。這種超氧化物會(huì)給被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞發(fā)出強(qiáng)烈信號(hào)，改變一些腸道寄生細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂方式，甚至還會(huì)增強(qiáng)致癌基因的活動(dòng)。研究證實(shí)，發(fā)酵狀態(tài)下，與人體重要生理過(guò)程相關(guān)的42種細(xì)胞基因都受到了糞腸球菌的影響。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

張磊 - 副教授 - 重慶師范大學(xué)