[科普中國]-抗霉素

抗霉素是一種藥品，用作抗真菌劑、殺昆蟲劑與殺螨劑。

抗霉素類化合物分子結(jié)構(gòu)均由獨(dú)特的九元雙內(nèi)酯環(huán)母核與3-甲酰胺水楊酰胺通過酰胺鍵連接構(gòu)成。此類化合物具有多種生物活性，主要表在抗真菌、抗蟲、抗腫瘤及抗炎等。

抗霉素類化合物的來源及其結(jié)構(gòu)類型抗霉素類化合物最早發(fā)現(xiàn)于1945年，美國威斯康星大學(xué)的Leben等發(fā)現(xiàn)了一株能抑制蘋果黑星病菌Venturia inequalis生長、可產(chǎn)生黑綠色素的鏈霉菌，并從其發(fā)酵液中分離得到一種抗真菌活性的提取物，命名為抗霉素(antimycin)。隨后，Dunshee等從粗提物中獲得具有生物活性的晶體化合物，并將其命名為antimycin A；Abidi等進(jìn)一步的研究表明，該抗霉素結(jié)晶由antimycin A1~A4組成，并且每一組分又由a和b兩種異構(gòu)體組成。Antimycin A5和A6發(fā)現(xiàn)的較晚，直到Schilling等在1970年才報(bào)道。而抗霉素A7和A8則于1997年，由Barrow等從中國臺灣地區(qū)土壤來源的放線菌Streptomyces sp. SC2221中分離得到。Antimycin A1~A8實(shí)際上都是兩個(gè)異構(gòu)體的混合物，二者差異在于C-8位所連接的?；鶄?cè)鏈不同。2005年Shiomi等從一株來源于中國云南楚雄高山土壤的鏈霉菌Streptomyces sp. K01-0031中分離得到antimycin A9，它是第一個(gè)被報(bào)道C-8位酰基側(cè)鏈上出現(xiàn)苯環(huán)的抗霉素類化合物。同年Hosotani等從兩株陸地來源的鏈霉菌中分到了antimycin A10~A16，其中antimycin A10也是C-8位側(cè)鏈不同取代基的兩個(gè)異構(gòu)體的混合物。同年，Chen等從來源于從中國天山土壤的鏈霉菌Streptomyces sp.GAAS7310中分離得到antimycinA17。Antimycin A18是2010年Yan等從中國廣西山口紅樹林自然保護(hù)區(qū)來源的木欖(Bruguieragymnorrhiza)內(nèi)生的鏈霉菌Streptomyces albidoflavus中分離得到的，它是第一個(gè)被報(bào)道從紅樹林來源的放線菌中分離得到的抗霉素類化合物。2011年Xu等從中國廣東紅樹林來源的鏈霉菌Streptomycesantibioticus H74-18中分離得了antimycin A19和antimycin A20.1

上述抗霉素類化合物均按照最初發(fā)現(xiàn)antimycinA1-20延續(xù)命名，而另一類抗霉素類化合物由于其C-7，C-8側(cè)鏈獨(dú)特的特點(diǎn)而分別命名。1976年，Ynnehara等從一株陸地來源的鏈霉菌Streptomycessp. 5140-A1中第一次獲得C-8位不含?；鶄?cè)鏈，僅僅含一個(gè)羥基的抗霉素類化合物，并將其命名為deisovalerylblastmycin。1993年，Imamura等從海綿來源放線菌Streptomyces sp. Ni-80中首次分離到兩個(gè)C-7位的烷基側(cè)鏈出現(xiàn)分支的抗霉素類化合物，分別命名為urauchimycin A和urauchimycin B，它們是首次被報(bào)道從海洋來源的放線菌中分離得到的抗霉素類化合物。

生物活性抗霉素類化合物具有廣泛的生物活性。早期引起關(guān)注主要是抗霉素作為線粒體呼吸鏈電子傳遞抑制劑引起的抗真菌、抗蟲及其殺魚毒性。最近，Schwartz等報(bào)道抗霉素能夠誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-XL高表達(dá)的細(xì)胞凋亡,Strangman等發(fā)現(xiàn)抗霉素化合物是多種細(xì)胞因子的抑制劑，更加引起人們對該類化合物藥用的潛在價(jià)值的關(guān)注。此外，抗霉素還具有抑制植物生長、抑制ATP檸檬酸裂合酶(ATP-citratelyase)等生物活性。1

抗真菌、抗蟲及殺魚毒性抗霉素類化合物最初因其抑制蘋果黑星病菌的活性引起了科學(xué)家的極大興趣，而蘋果黑星病菌是一種能危害蘋果葉片和果實(shí)的真菌。隨后發(fā)現(xiàn)的一系列抗霉素類化合物大多評價(jià)了其抗真菌活性。1976年，Ishiyama等評價(jià)了抗霉素類化合物deisovalerylblastmycin對24種真菌的活性，其中對Piricularia oryzae和Candida utilis活性最好，其MIC分別為0.8和3.125μg/mL。1993年，Imamura等報(bào)道urauchimycin A和urauchimycin B在10μg/mL對Candida albicans表現(xiàn)出了活性。

在1999年，Hayashi等報(bào)道kitamycin A和kitamycin B在25μg/mL時(shí)對Candida albicans IFO表現(xiàn)出抗菌活性。2005年，Shiomi等評價(jià)了antimycin A9多種抗菌活性，對須癬毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)活性最為顯著，其MIC為0.31μg/mL。2005年，Hosotani等利用紙片法評價(jià)了antimycin A10~A16和antimycin A3抗Candida utilis NBRC10707的活性，其中anti mycin A3的抑菌圈直徑最大，并認(rèn)為C-7位烷基側(cè)鏈和C-8?；鶄?cè)鏈長度與抗霉素的抗真菌活性呈負(fù)相關(guān)。

抗霉素在鯰魚養(yǎng)殖業(yè)被廣泛的用作殺魚毒素。鯰魚比較易養(yǎng)殖，為大部分亞洲和美國南部提供了一種廉價(jià)的食物來源。鯰魚對抗霉素的毒性相對不敏感，在水產(chǎn)養(yǎng)殖時(shí)可以選擇性的去除其他魚類。

鏈霉菌Streptomyces kitasazwaensis 產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。分離出A1到A6與A0七組分，均為白色針狀結(jié)晶。A1為主組分，熔點(diǎn)149～150℃，旋光度+76o(c=1，氯仿)，紫外吸收峰(lgε):226nm(4.54)，320nm(3.68)。溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿，不溶于水。A復(fù)合物具有較強(qiáng)的抗植物病原真菌作用，對魚類顯示強(qiáng)烈毒性。

抗霉素具有較好抗真菌活性，對昆蟲、魚類、哺乳動物也都表現(xiàn)出了毒性，但是對沒有線粒體的細(xì)菌卻幾乎沒有活性。這與其作用機(jī)制有關(guān)，抗霉素對幾乎所有具有線粒體的生物都有呼吸抑制作用，是呼吸作用電子傳遞鏈的不可逆抑制劑。抗霉素它與細(xì)胞色素b的Qi點(diǎn)結(jié)合，阻斷了電子從細(xì)胞色素b(Cyt b)到細(xì)胞色素c1(Cyt c1)的傳遞，特異性的抑制呼吸鏈電子傳遞體系中泛醌-細(xì)胞色素C還原酶(又稱為細(xì)胞色素bc1復(fù)合體或者復(fù)合體III)的電子轉(zhuǎn)移。對其結(jié)構(gòu)類似物的研究表明，酚羥基甲基化抗霉素和脫酰胺抗霉素A幾乎沒有與antimycin A 競爭結(jié)合位點(diǎn)的能力，因此3-甲酰水楊酰胺部分的酚羥基和甲酰基是抗霉素A與細(xì)胞色素b結(jié)合所必需的基團(tuán)。此外，九元雙內(nèi)酯環(huán)的兩個(gè)羰基能夠與細(xì)胞色素b的N16和S35殘基形成氫鍵，對其結(jié)合也有一定的作用。Antimycin A作為線粒體呼吸鏈電子傳遞抑制劑，對于線粒體呼吸鏈電子傳遞途徑的闡明做出了重要貢獻(xiàn)。

抗腫瘤活性研究表明抗霉素是抗凋亡蛋白Bcl-XL的抑制劑。Bcl家族主要分為促凋亡因子和抗凋亡因子，在調(diào)控線粒體途徑的細(xì)胞凋亡中起著非常重要的作用。其中Bcl-XL生理功能是阻遏細(xì)胞凋亡，延長細(xì)胞壽命。在一些腫瘤細(xì)胞系中Bcl-XL過度表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤對放化療敏感性較低。研究表明，2-甲基抗霉素(2-methoxy antimycin)能選擇性的作用于Bcl-XL高表達(dá)的細(xì)胞系，與抗凋亡蛋白Bcl-XL結(jié)合，誘導(dǎo)Bcl-XL蛋白高表達(dá)的細(xì)胞凋亡，而對于正常的細(xì)胞幾乎不起作用，并且不會改變Bcl家族其他蛋白的正常表達(dá)。2-甲基抗霉素在與順鉑聯(lián)合用藥治療Bcl-XL高表達(dá)的間皮瘤時(shí)，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出了良好的協(xié)同作用。因此，2-甲基抗霉素作為Bcl-XL的抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，展現(xiàn)出誘人的前景。

2006年，Woo等報(bào)道，抗霉素類化合物作為電子傳遞鏈的抑制劑，能引起細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平上升和谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量的損耗，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能顯著地抑制人宮頸癌細(xì)胞HeLa的生長。2007年該小組又報(bào)道抗霉素類化合物誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡主要原因在于抗霉素能引起細(xì)胞內(nèi)GSH的大量減少。

抗炎活性哮喘，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的肺部慢性炎癥性疾病。哮喘發(fā)病的早期事件是抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC)引發(fā)的TH2細(xì)胞激活，分泌大量的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，最終引起哮喘。但是抑制單個(gè)TH2細(xì)胞激活的細(xì)胞因子的化合物，治療哮喘的作用并不明顯，只有能夠抑制多種細(xì)胞因子產(chǎn)生的化合物才具有治療哮喘的巨大潛力。2009年，Strangman等報(bào)道抗霉素類化合物splenocins A-J能夠抑制TH2細(xì)胞因子IL-5和IL-13的產(chǎn)生，有效濃度低至納克水平，而且該類化合物能夠顯著抑制抗原遞呈細(xì)胞(antigen presentingcell, APC)派生的炎癥因子IL-1和TNF-α的產(chǎn)生。其中splenocins A-I，9個(gè)化合物抑制多種細(xì)胞因子達(dá)到了與皮質(zhì)類固醇地塞米松相當(dāng)?shù)幕钚裕型l(fā)展成為治療哮喘的有效藥物。該課題組同時(shí)評價(jià)了C-7，C-8側(cè)鏈都不含苯基的antimycin A2的抗炎活性，其活性與splenocins相當(dāng)，由此可見其抗炎活性的藥效團(tuán)并不是來源于splenocins側(cè)鏈的苯基，抗霉素化合物抗炎活性的活性基團(tuán)有待進(jìn)一步研究。

其他活性抗霉素類化合物具有抑制植物生長的活性。1999年，Hayashi報(bào)道C-8位僅含羥基的抗霉素類化合物kitamycin A，kitamycin B，urauchimycin B和deisovalerylblastmycin在12.5μg/mL濃度時(shí)表現(xiàn)出了抑制植物生長的活性；C-8位乙酰化的抗霉素類化合物antimycins Al ，A2a，A3和A4a在100μg/mL濃度時(shí)表現(xiàn)出了抑制植物生長的活性。由此可見在抑制植物生長方面，C-8位去乙酰化的抗霉素類化合物活性明顯高于C-8位乙?；目姑顾仡惢衔?。

1997年，Barrow等報(bào)道抗霉素類化合物是ATP檸檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase)抑制劑。AntimycinA1-A8抑制ATP檸檬酸裂合酶Ki值為4~60μmol/L，其中antimycin A8的活性最好，其Ki值達(dá)到了4μmol/L。在輔酶A和ATP存在的條件下，ATP檸檬酸裂合酶催化檸檬酸裂解成乙酰輔酶A和草酰乙酸，是提供脂肪酸和膽固醇合成所需乙酰輔酶A的主要來源。因此，antimycin作為ATP檸檬酸裂合酶的抑制劑，有望用于降低血清中甘油三酸酯和低密度脂蛋白水平。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

魏大勇 - 副教授 - 西南大學(xué)