[科普中國]-脂聯(lián)素

脂肪組織（adipose tissue）主要由大量聚集成團的脂肪細胞構成，脂聯(lián)素(Adiponectin/ADPN) 是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone)，能改善小鼠的胰島素抗性(Insulin resistance)和動脈硬化癥；對人體的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。

概述研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調節(jié)脂聯(lián)素的新化合物，從而為研究脂聯(lián)素功能和胰島素敏感性機制提出了一種新途徑。胰島素是由胰臟β細胞分泌出來的激素，主要功能是促進血液中的葡萄糖進入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量。當胰島素不能發(fā)揮作用時，血液中的葡萄糖便無法轉化為人體所需的能量，導致血糖升高，糖尿病由此發(fā)生。而胰島素抗阻是指細胞不能有效利用胰島素甚至對胰島素的反應不再敏銳，這是造成糖尿病的最主要原因。 科學家們相信游離脂肪酸和某些脂肪所釋放的分子是引發(fā)胰島素抗阻現(xiàn)象的罪魁禍首。 Lily Dong和合作者一直在尋找與脂聯(lián)素受體相關的蜂窩狀蛋白質，以期發(fā)現(xiàn)調節(jié)脂聯(lián)素激素功能的新靶標。他們鑒別出一種多域蛋白質，它能調節(jié)脂聯(lián)素在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質命名為APPL1。他們的研究并進一步表明，在肌肉細胞中，APPL1通過激酶通道來調節(jié)脂聯(lián)素的胰島素敏感效應。

脂肪因子是由脂肪組織分泌的具有生物活性的細胞因子及激素,與胰島素抵抗冠狀動脈粥樣硬化等代謝過程密切相關。其中,脂聯(lián)素是外周血中含量最高的脂肪因子,在健康人中血漿脂聯(lián)素水平為5~30μg/mL。脂聯(lián)素與其受體結合后,通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophos-phate-activatedproteinkinase,AMPK)、p38絲裂原活化蛋白激酶和過氧物酶體增殖物激活受體(peroxidaseproliferationactivatedreceptor,PPAR)等信號分子發(fā)揮抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化等多種生物學作用。在動物實驗中,脂聯(lián)素基因敲除小鼠較正常小鼠容易發(fā)生嚴重的免疫排斥反應,注射脂聯(lián)素后排斥反應明顯改善,表明脂聯(lián)素可以降低小鼠的免疫排斥反應。而Wilk等研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素對抗原激活的效應T細胞有抑制作用,推測脂聯(lián)素與免疫調節(jié)有關。

風濕性疾病泛指影響骨、關節(jié)及周圍軟組織的一組疾病,主要的病理改變有炎癥和非炎癥性病變。炎癥性反應除痛風性關節(jié)炎是因尿酸結晶導致外，其余大部分因免疫反應引起。進一步研究顯示，脂聯(lián)素在類風濕關節(jié)炎(heumaticarthritis，RA)患者血漿及關節(jié)液中表達水平升高,且關節(jié)液中脂聯(lián)素水平與白細胞數(shù)呈負相關。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)患者血清中的表達水平高于正常對照者,且與患者的疾病活動度明顯相關。1

生化特性在脂肪細胞分泌的具有生物活性的一類蛋白質因子中脂聯(lián)素 是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質產(chǎn)物之一，大量存在于血液循環(huán)中。在人體內(nèi)以3-30ug/ml的濃度出現(xiàn)在循環(huán)血漿 中。 脂聯(lián)素又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28，最初, 脂聯(lián)素是在人體皮下脂肪組織、血漿和鼠科動物的脂肪細胞 中被發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個氨基酸組成，分子量為 30KD.由氨基末端的分泌信號序列( aa 1-18) ，一段特異序列(aa19-41),一組由22個氨基酸組成的膠原重復序列(aa 42-107)，一段球狀序列(aa108-244)組成。其中球狀區(qū)是脂 聯(lián)素生物活性的關鍵部位，和TNF-α的結構相似，脂聯(lián)素與膠 原Ⅷ、X和補體C1q高度同源。 脂聯(lián)素的單聚體和三聚體是其生物活性形式或受體親和配基 可以特異性結合骨骼肌或肝臟細胞膜上的G蛋白藕聯(lián)受體一型或二型脂聯(lián)素受體，進而調節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝。1

脂聯(lián)素及其受體脂聯(lián)素不僅由脂肪細胞分泌,骨骼肌、內(nèi)皮細胞、心肌細胞也可分泌;其由染色體3q27的apM1基因編碼，該基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。脂聯(lián)素的相對分子質量為30000,與補體C1q結構相似,又稱為Arcp30、AdipoQ、apM1、GBP28;同時,它還屬于可溶性膠原超家族，與膠原VIII和X、補體C1q和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)家族具有結構同源性。1

脂聯(lián)素由脂聯(lián)素單體組成，脂聯(lián)素單體連接形成三聚體,4~6個三聚體結合形成高分子結構,其中脂聯(lián)素單體只存在于脂肪細胞中，形成多聚體后才會被分泌到血漿中。
迄今為止,發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素受體有3個，分別為脂聯(lián)素受體1、脂聯(lián)素受體2、T-鈣黏素。其中,Yamau-chi等發(fā)現(xiàn)了脂聯(lián)素的2個受體,分別命名為脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2。脂聯(lián)素受體具有7次跨膜結構域,但與G蛋白偶聯(lián)受體家族結構不同，其N端位于膜內(nèi),C端位于膜外,可與脂聯(lián)素受體結合。脂聯(lián)素受體1主要在骨骼肌細胞表達，是球形脂聯(lián)素的高親和受體及全長脂聯(lián)素的低親和受體，與腺苷激酶(AMPK)有關;而脂聯(lián)素受體2主要在肝細胞表達,是全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素的中等親和受體，能激活PPAR。T-鈣黏素主要在內(nèi)皮細胞及平滑肌中表達，主要作用是與心臟、肌肉和血管等組織的脂聯(lián)素結合。Parker-Duffen等發(fā)現(xiàn)，T-鈣黏素敲除小鼠血液中的脂聯(lián)素水平較正常小鼠升高4倍,而心臟、血管中的T鈣黏素表達減少,經(jīng)過重組脂聯(lián)素治療后,T-鈣黏素在細胞表面的表達可以恢復正常水平。由于脂聯(lián)素與其受體結合后發(fā)揮了多種生物學作用，所以任何影響脂聯(lián)素受體表達的因素均將影響脂聯(lián)素生物學效應的發(fā)揮及其相關性疾病的發(fā)生和發(fā)展。1

風濕性疾病中的免疫調節(jié)作用脂聯(lián)素影響脂肪和糖類的代謝脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強胰島素的抑制糖原異生作用，抑制肝臟的糖生成,是機體的脂質代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調控網(wǎng)絡中的重要調節(jié)因子。在實驗性動脈粥樣硬化模型中，血漿脂聯(lián)素水平與甘油三酯和低密度脂蛋白成負相關關系，與高密度脂蛋白成正相關關系。給予脂聯(lián)素治療，明顯降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量,減輕動脈粥樣硬化病變。12

脂聯(lián)素對血管內(nèi)皮分泌功能的影響Ouchi等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以降低單核細胞的粘附作用,單核細胞可以使THP-1細胞在人體大動脈內(nèi)皮組織排列成行，而這種粘附作用發(fā)生在動脈粥樣硬化血管壁損傷的早期。脂聯(lián)素還可以降低多種粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E) 在內(nèi)皮細胞的表達。核轉錄因子NF-κB是參與由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E轉錄調節(jié)的重要因子。Ouchi 和Kihara 等報道,脂聯(lián)素可能通過抑制NF-κB的信號通路調節(jié)內(nèi)皮細胞的功能。NF-κB誘導激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)復合物磷酸化 ,激活NF-κB。TNF受體結合因子2是NIK和TNF-α信號通路連接蛋白，是TNF-α 誘導NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉點，NIK不參與JNK和p38激酶的激活。據(jù)報道，cAMP-PKA信號通路通過穩(wěn)定IKB-α削弱 NF-κB的活性,雖然其精確的機制還未澄清。脂聯(lián)素特異性地 抑制TNF-α誘導ΙκB-α-NF-κB通路的激活，不影響JNK、p38或 Akt激酶的磷酸化,表明脂聯(lián)素在NIK和ΙκB-α之間降低了TNF- α誘導NF-κB信號通路的轉導。這些結果表明,脂聯(lián)素不依賴 cAMP-PKA對TNF-α誘導的粘附分子表達產(chǎn)生效應。1

脂聯(lián)素對動脈平滑肌增殖和遷移的影響經(jīng)血小板衍生生長因子(PDGF)或肝磷脂結合表皮生長因子 (HB-EGF)誘導的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂聯(lián)素的生理濃度對由PDGF-BB誘導的血管平滑肌的增殖 和遷移有重要的抑制效應。1

脂聯(lián)素對腫瘤壞死因子（TNF）分泌的影響脂聯(lián)素可以抑制TNF的生成與釋放，具有一定的抗炎癥作用，對酒精性肝損傷有重要的細胞保護作用。1

脂聯(lián)素與RARA是一種慢性炎癥性疾病，其特征在于白細胞滲入關節(jié)滑膜導致滑膜增生、軟骨破壞及最終軟骨下骨質的侵蝕破壞。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素加重了RA患者的炎癥及關節(jié)的侵蝕性破壞。脂聯(lián)素在RA患者血清中水平顯著升高，同時RA患者滑液中的脂聯(lián)素水平也顯著升高,且滑液中的脂聯(lián)素水平與滑液中的白細胞水平呈正相關,故推測脂聯(lián)素可能與RA患者的疾病活動度相關。Klein-Wieringa等對脂聯(lián)素的血清學基線水平和早期RA患者的影像學進展進行研究發(fā)現(xiàn)，雖然脂聯(lián)素、白細胞介素6、TNF-α和內(nèi)脂素均與RA患者的影像學進展呈正相關，但是經(jīng)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性校,正后只有脂聯(lián)素仍與影像學進展呈正相關。因此,在早期RA中脂聯(lián)素可作為提示影像學關節(jié)破壞和疾病進展的炎癥指標。Senolt等發(fā)現(xiàn)，雖然RA患者血漿及關節(jié)液中的脂聯(lián)素水平升高,但關節(jié)液中的脂聯(lián)素水平與白細胞數(shù)呈負相關。在動物實驗中,給膠原誘導性關節(jié)炎小鼠注射脂聯(lián)素可減輕關節(jié)局部的炎癥、軟骨破壞,并能減輕血清中炎性因子的產(chǎn)生及中性粒細胞的浸潤?？梢?，脂聯(lián)素在RA患者中可能發(fā)揮促炎作用,也可能產(chǎn)生抗炎作用,其具體原因有待進一步研究。1

脂聯(lián)素與SLESLE是一種全身性自身免疫性疾病,其特征在于多系統(tǒng)器官受累和針對細胞核及細胞質的高滴度自身抗體的產(chǎn)生及抗體導致的靶器官損傷。學者通過病例研究發(fā)現(xiàn),SLE患者血清及尿液中的脂聯(lián)素水平明顯高于健康對照者，且在伴有腎臟損傷的患者中水平更高;同時,處于疾病活動狀態(tài)患者的血清脂聯(lián)素水平也明顯高于疾病穩(wěn)定患者及健康對照者，故推測脂聯(lián)素與SLE患者的疾病活動度有關。而抗雙鏈DNA抗體陽性SLE患者的血清、尿脂聯(lián)素水平高于陰性患者及健康對照者,且陽性及陰性患者之間的差異有統(tǒng)計學意義;同時,抗雙鏈DNA抗體陽性伴腎功能損傷患者的血清及尿脂聯(lián)素水平明顯高于抗雙鏈DNA抗體陰性伴腎功能損傷患者。

此外，血清脂聯(lián)素水平與尿蛋白、膽固醇、三酰甘油呈正相關(r=0.691,0.504,0.235,P