[科普中國]-變異

變異在生物體上泛指生物種與個體之間的各種差異，包括形態(tài)、生理、生化以及行為、習(xí)性等各方面的歧異，變異是生物進(jìn)化和人類育種的根源，包括可遺傳的和不可遺傳的變異。由于環(huán)境影響和基因型之間相互作用，表現(xiàn)為種群的個體表型變異、環(huán)境變異、遺傳變異，這是生物進(jìn)化的一個主要因素。生物學(xué)變異可區(qū)分為三種含義：表型變異(VP)、環(huán)境變異(VE)和遺傳變異(VG)。

SNP變異與人類健康單個核苷酸的多態(tài)性是人類可遺傳的變異中常見的一種，大多數(shù)的SNP信息被收錄在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(dbSNP)中。除了單核苷酸多態(tài)性外，還有不計(jì)其數(shù)的罕見和新發(fā)的單核苷酸變異，在某些案例中變異與疾病的共分離僅僅發(fā)生在一個核心家系或者單個個體中。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500~1000個堿基對中就有1個，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個甚至更多。

從對生物的遺傳性狀的影響上來看，位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)的SNP稱為編碼單核苷酸多態(tài)(coding SNP，cSNP)。cSNP又可分為兩種：一種是同義cSNP(synonymous cSNP)，即SNP所致的編碼序列的改變并不影響其所翻譯的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，突變堿基與未突變堿基的含義相同；另一種是非同義cSNP(non-synonymous SNP)，指堿基序列的改變可以使其為轉(zhuǎn)錄本翻譯的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變，從而影響了蛋白質(zhì)的功能，這種改變常是導(dǎo)致生物性狀改變的直接原因，cSNP中約有一半為非同義cSNP，cSNP又可分為錯義突變、無義突變等。

結(jié)構(gòu)變異與人類健康：基因組結(jié)構(gòu)變異通常是指基因組內(nèi)大于1kb的DNA片段缺失、插入、重復(fù)、倒位、易位、轉(zhuǎn)座子元件以及DNA拷貝數(shù)目變化(CNVs)等。隨著人類基因組測序的廣泛應(yīng)用，使基因測序變得常規(guī)和普遍，現(xiàn)也有人將大于50bp的基因組異常稱為結(jié)構(gòu)變異。人類基因組結(jié)構(gòu)變異涉及數(shù)千片段不連續(xù)的基因組區(qū)域，含數(shù)百萬DNA堿基對，可含數(shù)個基因及調(diào)控序列，多種基因功能因此缺失或改變，導(dǎo)致機(jī)體表型變化、疾病易感性改變或發(fā)生疾病。根據(jù)遺傳物質(zhì)是否增減，可以將基因組結(jié)構(gòu)變異分為平衡重排和非平衡重排。平衡重排包括倒位和某些易位，沒有遺傳物質(zhì)的丟失或獲得，這類結(jié)構(gòu)變異可以通過基因組序列比較或是細(xì)胞遺傳學(xué)方法檢測。

結(jié)構(gòu)變異或引起個體的病理表型，或僅僅在群體中表現(xiàn)為一種多態(tài).有病理表型的結(jié)構(gòu)變異在臨床上表現(xiàn)為多種綜合征和疾病，沒有臨床表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)變異能夠引起攜帶者基因組不穩(wěn)定，減數(shù)分裂中產(chǎn)生不等交換對后代表型產(chǎn)生影響。

結(jié)構(gòu)變異由于覆蓋的核苷酸總數(shù)大大超過SNP的總數(shù)，因此對個體表型的影響很大。結(jié)構(gòu)變異中的基因拷貝數(shù)變化通過改變基因劑量、擾亂基因表達(dá)引起個體表型改變甚至產(chǎn)生疾病，如個體防御素基因拷貝數(shù)差異可引起個體抗感染能力差異，導(dǎo)致疾病產(chǎn)生就是典型的例子。一般說來，結(jié)構(gòu)變異可通過幾條途徑影響個體的表型：一是直接影響基因的劑量(拷貝數(shù)變化)導(dǎo)致基因表達(dá)蛋白量改變；二是通過改變基因位置影響相臨基因調(diào)節(jié)，間接影響基因表達(dá)誘發(fā)疾?。蝗且鸹蛑嘏?，誘發(fā)基因結(jié)構(gòu)改變(基因斷裂、基因融合)產(chǎn)生疾病基因。此外，結(jié)構(gòu)變異的不同類型相互作用或結(jié)合SNP及環(huán)境因子共同對個體的表型產(chǎn)生影響。例如：Williams-Beuren綜合征中發(fā)現(xiàn)89%的患者染色體7q11.23有1.55Mb的缺失，含26~28個基因，同時發(fā)現(xiàn)患者在這個區(qū)域內(nèi)一個高達(dá)25%的2Mb臂內(nèi)倒位，推測由于倒位序列存在，引起減數(shù)分裂異常配對，產(chǎn)生不等交換引發(fā)缺失產(chǎn)生，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

染色體變異與人類健康：染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常也會導(dǎo)致疾病，這類疾病稱為染色體病.染色體數(shù)目異常是臨床上主要的染色體病，其中以13，18，21號及X，Y染色體異常為常見，占染色體非整倍體畸變95%以上.這些染色體異常占全部染色體病的80%~90%。

染色微結(jié)構(gòu)異常疾病是由于染色體微小片段缺失或重復(fù)，使正?；蚪M劑量發(fā)生改變而導(dǎo)致臨床可識別的一組疾病。染色體微結(jié)構(gòu)異常是用常規(guī)的染色體顯帶方法不能或不容易被發(fā)現(xiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常。隨著分子細(xì)胞遺傳技術(shù)的發(fā)展，特別是CGH微陣列方法的引進(jìn)，被發(fā)現(xiàn)的染色體微結(jié)構(gòu)引起的疾病將會越來越多。如22q11.2微缺失綜合征是由于22號染色體長臂近著絲粒端微片段22q11.21缺失引起的遺傳綜合征，其遺傳病理基礎(chǔ)是22q11.2片段的微缺失。主要臨床表現(xiàn)為心臟畸形、面容異常、胸腺發(fā)育不良、腭裂及低鈣血癥5個癥狀，又稱DiGeorge綜合征(DiGeorge syndrome，DGS)和腭心面綜合征(velo cardio facial syndrome，VCFS)。近年研究認(rèn)為22q11.2微缺失綜合征與學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙、精神異常、發(fā)育遲緩等有關(guān)。其發(fā)病率為活產(chǎn)新生兒的1/4000~1/3000，是人類常見的染色體微缺失綜合征。另外，該區(qū)域的微重復(fù)異常也會導(dǎo)致疾病，稱為22q11微重復(fù)綜合征，臨床表現(xiàn)與22q11.13缺失綜合征相似，但有其特殊表型，其中包括上位眉毛，眼眶下斜、輕度小頜、臉部細(xì)長等。染色體微缺失微重復(fù)異常主要是由于缺失或重復(fù)的染色體區(qū)段包含有個體發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵基因，缺失或重復(fù)導(dǎo)致基因功能異常從而致病。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

孫雅軒 - 副主任醫(yī)師 - 山西省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科