[科普中國]-整體暴露分析

整體暴露分析

眾所周知，毒性效應(yīng)與暴露途徑（Exposureroute）有關(guān)，研究表明，當暴露途徑相同的情況下，大鼠和虹鱒魚間的急性毒性差異會減少，由此證明暴露途徑影響毒性物質(zhì)對生物的毒理效應(yīng)。毒性物質(zhì)最主要的暴露途徑是通過口腔（經(jīng)胃腸道吸收）、呼吸（經(jīng)肺部吸入）、皮膚（經(jīng)皮膚）；次要暴露途徑包括直腸和不經(jīng)過腸胃的靜脈或肌肉途徑（是對試驗對象給藥或染毒的常用方式）等，從而對生物產(chǎn)生毒性。毒性物質(zhì)對水生生物毒性的暴露途徑一般是通過腮和皮膚接觸吸收，對哺乳動物毒性的暴露途徑一般是通過口腔攝入，其毒性分別用LC50（mol/L）和LD50（mol/kg）表示，LC50表示某種化學(xué)物質(zhì)在某一時間（如96小時、48小時或24小時）導(dǎo)致50%的水生生物死亡的水中濃度，LD50表示某一化學(xué)物質(zhì)在一次給藥時24小時內(nèi)導(dǎo)致50%哺乳動物死亡的劑量，前者是個熱力學(xué)（或接近熱力學(xué)）過程，而后者是個動力學(xué)過程，二者的暴露途徑具有明顯的差異。整體暴露分析（Overallexposureanalysis）即毒性通過所有途徑對生物的作用效果。研究表明毒性物質(zhì)對水生生物的生物毒性效應(yīng)LC50和對哺乳動物的毒性效應(yīng)LD50明顯不同，但這只是一個表面現(xiàn)象，而沒有考慮暴露途徑對毒性效應(yīng)的影響。通過簡單地比較觀測的毒性效應(yīng)濃度（LC50和LD50），而不比較暴露途徑的差異和其對毒性的影響，很難判別毒性物質(zhì)對水生生物的毒性和對哺乳動物的毒性是否相同或不同。

毒性物質(zhì)在生物體內(nèi)的臨界殘余量或臨界濃度值（CriticalBodyResidue，CBR）定義為產(chǎn)生生物半數(shù)致死效應(yīng)時，有機毒物在生物體內(nèi)的濃度值，對于非極性麻醉型化合物CBR值應(yīng)該接近一個常數(shù)，而對于反應(yīng)性化合物CBR值應(yīng)遠遠小于非極性麻醉型化合物的臨界濃度值，水生生物和哺乳動物在生物體內(nèi)的臨界濃度值，可以分別通過方程估算得到1。

毒性作用機理毒性物質(zhì)的毒理學(xué)效應(yīng)機理，比環(huán)境行為的機理要復(fù)雜得多，這是因為毒理學(xué)效應(yīng)受理化性質(zhì)、環(huán)境行為和生物屬性（如種屬、性別、年齡、個體、細胞、靶器官等）等多方面的影響。因此，認識毒性作用方式（modeofaction）或毒性作用機制（mechanismofaction），是建立毒理學(xué)效應(yīng)QSAR模型的基礎(chǔ)和前提。毒性作用方式被定義為“描述負面生物效應(yīng)的生理和行為跡象的集合”；毒性作用機制指的是“關(guān)鍵的生物化學(xué)過程或者是潛在于已知作用方式之下的外源性物質(zhì)與生物間的相互作用。Verhaar等在1992年研究了有機化合物對古比目魚的毒性數(shù)據(jù)，根據(jù)毒性物質(zhì)對水生生物毒性作用的模式，并對不同結(jié)構(gòu)的化合物提出了四種分類方式：

惰性化合物惰性化合物是指在整個毒性作用過程中沒有發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)的化合物。這種作用模式也被稱為非極性麻醉型作用。一般認為非極性麻醉型毒性作用是通過化合物與細胞膜之間的某種疏水性非共價作用，可逆性的改變了細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，進而對有機體產(chǎn)生毒性作用。從理論上講，任何化合物都有進入到有機體的能力，所以化合物都至少有引導(dǎo)非極性麻醉型毒性的能力，因此，非極性麻醉型毒性是化合物的最小毒性，也稱基線毒性。一般烷烴、烯烴、醇、醚、酮、苯和鹵代苯被公認為是基線毒性化合物。

弱惰性化合物（極性麻醉型）與非極性麻醉型化合物一樣，極性麻醉型化合物在整個毒性作用過程中也沒有發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)，與生物大分子間的相互作用可能通過物理變化而不是化學(xué)反應(yīng)，其具有形成氫鍵的能力，剩余毒性比基線毒性（非極性麻醉型化合物）稍高一些。在學(xué)術(shù)界，對于極性和非極性麻醉型化合物的作用機理一直保持著激烈的爭論，有些學(xué)者認為“極性”本身并不是一個顯著地區(qū)分極性和非極性麻醉型兩種作用機制的因素，研究表明，在與辛醇/水分配系數(shù)、分子極化率以及氫鍵受體自由能等參數(shù)的相關(guān)性上，兩種化合物間存在著顯著差異。此外，極性麻醉型化合物和非極性麻醉型化合物的聯(lián)合毒性作用為非相加作用，這也為兩種不同作用機制的存在提供了有力證據(jù)。但是，有一些學(xué)者認為其在毒性效應(yīng)上表現(xiàn)出的差異是由于在作用靶位和非靶脂質(zhì)間的不等分配造成的，用膜/水分配系數(shù)代替辛醇/水分配系數(shù)可以得到非常好的單參數(shù)模型，由此證明二者的機理是相同的。雖然非極性麻醉型和極性麻醉型作用機理在生理學(xué)上的區(qū)別尚沒有定論，但我們可以通過這些化合物的結(jié)構(gòu)來進行區(qū)分。這類化合物的結(jié)構(gòu)一般都包含氫鍵供體，例如，苯酚和苯胺2。

反應(yīng)型化合物反應(yīng)型化合物是指化合物本身或者其代謝產(chǎn)物，能與普遍存在于生物大分子的某些結(jié)構(gòu)發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)的有機物，即吸電子基團（親電基團）與生物靶位（親核基團）形成共價鍵，尤其是生物大分子，例如：多肽、蛋白質(zhì)和核酸中的親核基團（氨基（-NH2），羥基（-OH）和巰基（-SH））。最重要的幾種反應(yīng)型共價結(jié)合作用機理有席夫堿（Schiffbaseformation）、雙分子親核取代（SN2）、?；头枷阌H核取代（SNAr）。

特殊作用型化合物特殊作用型化合物是指能與某些受體分子發(fā)生特異性相互作用的化合物，例如，有機磷酸酯類化合物能夠有效的抑制乙酰膽堿酯酶，DDT是作用于神經(jīng)元上的鈉離子通道調(diào)節(jié)受體（特異或受體毒性）。另外，（二硫代）氨基甲酸酯和菊酯類化合物都是特殊作用型化合物。