[科普中國]-膠質(zhì)瘤化療

由于惡性腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長特性及解剖位置的特殊性，盡管手術(shù)和放療仍難免復(fù)發(fā)，化療對(duì)進(jìn)一步殺滅殘存膠質(zhì)瘤細(xì)胞起很重要的作用。手術(shù)、放療、化療的綜合治療是目前提高膠質(zhì)瘤療效的關(guān)鍵?；熤委熌z質(zhì)瘤的優(yōu)勢(shì)在于：手術(shù)和放療都是局部治療，而化療是全身治療，對(duì)手術(shù)和放療作用不到的潛伏著膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腦組織也能發(fā)揮治療作用，可以殺滅侵襲到手術(shù)和放療照射野以外的瘤細(xì)胞，從而減少復(fù)發(fā)；另外，化療可以多次進(jìn)行，對(duì)不能再次手術(shù)及放療的復(fù)發(fā)患者，化療是得力的挽救治療措施。

臨床表現(xiàn)幕上膠質(zhì)瘤常以癲癇發(fā)作或頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀起病。根據(jù)腫瘤部位不同，可有相應(yīng)定位癥狀和體征，如腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)偏癱、失語；小腦膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)走路不穩(wěn)；腦干膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)斜視、聲音嘶啞、吞咽困難等。

治療1.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

（1）2002年以前，亞硝脲類藥物治療膠質(zhì)瘤的單個(gè)臨床試驗(yàn)均沒有證實(shí)化療可以使膠質(zhì)瘤患者獲益。

（2）2002年，著名醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀上發(fā)表了綜合12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析資料，表明化療確實(shí)可以延長膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間。

（3）2005年3月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了新藥替莫唑胺同期放化療的研究結(jié)果，這是一個(gè)由15個(gè)國家85個(gè)中心納入573例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的前瞻性臨床隨機(jī)III期研究，結(jié)果表明替莫唑胺化療聯(lián)合放療比單純放療生存期長。該研究有力地證實(shí)了化療對(duì)膠質(zhì)瘤的有效性，被稱為膠質(zhì)瘤化療的里程碑。自此，膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期。

2.膠質(zhì)瘤化療適應(yīng)證

（1）成人膠質(zhì)瘤預(yù)后不佳者(IDH1/2沒有突變、1p/19q沒有雙缺失、高級(jí)別等)化療應(yīng)在手術(shù)后2-4周和放療同步進(jìn)行。預(yù)后佳者(1p/19q雙缺失、IDH1/2突變等)，可視腫瘤及患者具體情況，化療在手術(shù)后開始或放療結(jié)束后進(jìn)行。部分年齡小于40歲，且腫瘤全切者，可不進(jìn)行化療，定期隨訪觀察。

**（2）兒童膠質(zhì)瘤低齡兒童(通常年齡小于10歲)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅰ和Ⅱ級(jí))**明確診斷后，如果腫瘤有殘留且有癥狀，或觀察的過程中腫瘤增大，需立即開始化療。由于放療對(duì)低齡兒童遠(yuǎn)期遲發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如內(nèi)分泌障礙、腦血管事件(出血、梗塞)、第二腫瘤等，放療盡可能地推遲進(jìn)行。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高，術(shù)后或活檢后2-4周，需要放化療結(jié)合進(jìn)行，且需要細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療，以及新藥的臨床試驗(yàn)。

（3）腦干膠質(zhì)瘤兒童腦干膠質(zhì)瘤的15%-20%是低級(jí)別星形細(xì)胞瘤，具有低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征，呈現(xiàn)慢性發(fā)展過程；而余下的80%中的大多數(shù)是彌漫浸潤腦橋的占位，被命名為彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)。近年來通過分子和基因遺傳學(xué)研究促進(jìn)了對(duì)腦干膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí)，隨著新一代細(xì)胞毒化療藥物及分子靶向藥物的涌現(xiàn)，腦干膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入新時(shí)代。不能手術(shù)切除和/或復(fù)發(fā)的腦干低級(jí)別星形細(xì)胞瘤首選化療，低齡兒童可以推遲或避免放療。DIPG需要放化療結(jié)合進(jìn)行，且需要細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療，以及新藥的臨床試驗(yàn)。

（4）老年膠質(zhì)瘤老年膠質(zhì)瘤的年齡界定尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常指年齡大于65歲或年齡大于70歲的老年膠質(zhì)瘤患者。年齡與生存時(shí)間強(qiáng)相關(guān)，年齡越大，生存時(shí)間越短。如果患者一般狀況較差，卡氏評(píng)分小于60分，且腫瘤組織MGMT基因檢測(cè)有甲基化者，術(shù)后2周左右適宜單行化療；MGMT沒有甲基化者，術(shù)后2-4周適宜放療。如果老年患者一般狀況好，卡氏評(píng)分大于或等于60分，根據(jù)患者腫瘤情況、各項(xiàng)身體評(píng)估等術(shù)后也可以選擇同步放化療。

****（5）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤當(dāng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，尤其是腦內(nèi)或脊髓多處復(fù)發(fā)病灶者適宜立即開始化療，原化療藥物治療失敗者需更換化療方案，或進(jìn)入化療新藥臨床試驗(yàn)，部分孤立、單個(gè)、可全切的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病灶者，可在二次手術(shù)后行化療。

3.提高膠質(zhì)瘤化療臨床療效

****（1）分子病理檢測(cè)精準(zhǔn)用藥根據(jù)膠質(zhì)瘤腫瘤組織中化療靶點(diǎn)及化療敏感性相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果，為患者量體裁衣制定個(gè)體化化療方案，以提高化療療效，避免盲目、無效化療給患者帶來的藥物毒副作用，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。MGMT甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物替莫唑胺敏感，可以單藥替莫唑胺化療。而MGMT沒有甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺耐藥，從替莫唑胺單藥化療中很少獲益，不宜單用替莫唑胺，需要選擇有助于克服耐藥的化療方案或加入新藥的臨床試驗(yàn)。

****（2）毒副作用評(píng)估降低風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)和分析膠質(zhì)瘤患者各類藥物代謝和清除相關(guān)指標(biāo)，為患者評(píng)估各類化療藥物的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。綜合平衡患者治療獲益與不良反應(yīng)，盡可能為患者制定毒副作用相對(duì)最小、療效相對(duì)最佳的化療方案。

****（3）用藥周期監(jiān)控優(yōu)化方案在膠質(zhì)瘤化療給藥期間及給藥結(jié)束后的休息期，全程監(jiān)控患者臨床表現(xiàn)和有關(guān)化驗(yàn)、影像檢查情況，及時(shí)調(diào)整藥物劑量和化療方案，不斷動(dòng)態(tài)優(yōu)化治療，以實(shí)現(xiàn)最好療效。

4.化療注意事項(xiàng)

****（1）****選擇專業(yè)的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生神經(jīng)腫瘤有不同于體部腫瘤的特性，神經(jīng)腫瘤化療是腫瘤內(nèi)科與神經(jīng)科學(xué)的交叉學(xué)科。神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生既要精通腫瘤化療，又要掌握相關(guān)神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)腫瘤病理、神經(jīng)腫瘤分子及遺傳學(xué)、神經(jīng)影像等神經(jīng)科學(xué)知識(shí)。經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)、具有深厚專業(yè)背景的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生是為膠質(zhì)瘤患者提供安全、有效、合理、規(guī)范治療的保證。不僅制訂化療方案更精準(zhǔn)、規(guī)范，而且能夠合理、有序安排綜合治療措施，最大程度提高全程療效；專業(yè)處理合并癥，最大限度改善患者生活質(zhì)量。

****（2）****化療前需進(jìn)行分子病理檢測(cè)膠質(zhì)瘤患者不同個(gè)體對(duì)同一藥物及不同藥物對(duì)同一個(gè)體的敏感性均不同，如果不加區(qū)別地單憑經(jīng)驗(yàn)用藥勢(shì)必會(huì)造成化療有效率低。在化療前對(duì)手術(shù)切除的腫瘤組織標(biāo)本行分子病理檢測(cè)，根據(jù)腫瘤敏感和耐藥相關(guān)分子制定個(gè)體化化療方案，提高化療有效率[8]。值得注意的是，分子和基因檢測(cè)必須到具備相應(yīng)資質(zhì)、質(zhì)量控制嚴(yán)格的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，避免假陰性或假陽性結(jié)果誤導(dǎo)臨床治療決策。

（3）兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤化療方案不同兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤區(qū)別在于病理組織學(xué)類型不同。兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤與成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤區(qū)別主要表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞基因分子表達(dá)不同，比如：EGFR擴(kuò)增及PTEN突變?cè)诔扇顺Ｒ?，兒童少見。由于兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤生物學(xué)性質(zhì)不同，治療成人膠質(zhì)瘤有效或無效的藥物不能被認(rèn)為在兒童膠質(zhì)瘤有相似結(jié)果，成人膠質(zhì)瘤的治療經(jīng)驗(yàn)不能照搬到兒童膠質(zhì)瘤的治療。