[科普中國]-麻醉藥學(xué)

麻醉藥理學(xué)（Anesthetic Pharmacology）是藥理學(xué)的一個分支，主要闡明麻醉實踐過程中常用藥物和機(jī)體相互作用的規(guī)律和機(jī)制。麻醉藥理學(xué)與臨床麻醉實踐關(guān)系密切，主要教學(xué)目的是為學(xué)習(xí)臨床學(xué)科提供必要的基礎(chǔ)理論，指導(dǎo)合理用藥，制定用藥方案，為從事臨床麻醉工作奠定基礎(chǔ)1。

一、麻醉藥理學(xué)的學(xué)科地位麻醉藥理學(xué)根據(jù)麻醉學(xué)科專業(yè)特色，突出藥物在臨床麻醉中的應(yīng)用，重點講述全身麻醉藥、局部麻醉藥、肌松藥、控制性降壓藥以及血容量擴(kuò)充藥等。它是麻醉學(xué)專業(yè)課程的重要基礎(chǔ)課。同時，麻醉藥理學(xué)又是一門醫(yī)學(xué)橋梁課程，不僅是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)聯(lián)系的紐帶，還是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)銜接的橋梁。深入透徹地理解掌握麻醉藥理學(xué)課程內(nèi)容，有助于麻醉醫(yī)學(xué)生在將來的臨床工作中科學(xué)、合理、有效地使用藥物2。

二、麻醉藥理學(xué)的發(fā)展簡史麻醉藥理學(xué)與神經(jīng)藥理學(xué)和心血管藥理學(xué)等一樣，是藥理學(xué)的一個分支，是麻醉常用藥物（全麻、局麻、肌松、鎮(zhèn)痛藥及其他麻醉輔助用藥）的藥理學(xué)。

中國古代用“麻沸散”及曼陀羅、烏頭、鬧洋花、茉莉花根等，與酒同服麻醉。西歐古代也曾用罌粟、曼陀羅、曼德拉草和酒精等進(jìn)行麻醉。但這些麻醉效果均不確實且不安全，直到1846年乙醚麻醉的成功，才揭開近代麻醉學(xué)的序幕。

1956年氟烷應(yīng)用于臨床，因麻醉作用強(qiáng)，誘導(dǎo)迅速平穩(wěn)、蘇醒迅速及不易燃燒爆炸等優(yōu)點迅速取代乙醚而風(fēng)靡數(shù)十年。隨后，甲氧氟烷（已淘汰）、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等現(xiàn)代氟化麻醉藥相繼問世，成為吸入麻醉藥的主流。近年來，又開始試用氙氣麻醉。

1970年徐州醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員率先進(jìn)行了“中藥麻醉”，最初是用中藥湯劑口服，后經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其主要藥物是洋金花，而洋金花的主要有效成分是東莨菪堿，故由中藥湯劑發(fā)展為洋金花（總堿）靜脈復(fù)合麻醉，再發(fā)展為東莨菪堿靜脈復(fù)合麻醉。

1872年Gre用水合氯醛開啟了靜脈麻醉藥的先河。Helmut Weese于1932年報道了幾千例苯巴比妥靜脈麻醉病例。1934年出現(xiàn)硫噴妥鈉。普爾安1956年用于臨床，隨后羥丁酸鈉（1956年）、氯胺酮（1962年）、依托咪酯（1973）和丙泊酚（1977）先后用于臨床麻醉。

可卡因（1884年）是最早用于臨床麻醉的局部麻醉藥，而普魯卡因的合成（1905年）奠定了局部麻醉藥的基礎(chǔ)。丁卡因（1930）、利多卡因（1944）、布比卡因（1960）和羅哌卡因（1988）相繼問世，成為目前最常用的局麻藥。

1935年King從筒箭毒中分離出氯化筒箭毒堿。1942年Griffiths將其作為肌松藥用于臨床。1951年Theolaff將琥珀膽堿用于臨床，成為去極化肌松藥的代表。隨后泮庫溴銨、阿曲庫銨、維庫溴銨和羅庫溴銨等非去極化肌松逐漸成為肌松藥的主角。

但自乙醚應(yīng)用100多年以來，麻醉藥理學(xué)卻沒能形成獨立的學(xué)科，麻醉藥理學(xué)知識多在麻醉學(xué)著作內(nèi)。直到近30年左右，國外才有麻醉藥理學(xué)的專著問世。

國內(nèi)藥理學(xué)家中研究麻醉藥理學(xué)者很少。吳玨、丁光生和艾世勛是中國第一代臨床麻醉學(xué)家，也是著名的藥理學(xué)家。他們是國民黨政府根據(jù)美國政府的建議，用庚子賠款的經(jīng)費，于1947年選派到美國學(xué)習(xí)臨床麻醉的。丁光生先生是唯一健在的著名藥理學(xué)家和編輯學(xué)家。此外，盛寶恒教授也做過系統(tǒng)的局麻藥毒性防治實驗研究。

1985年徐州醫(yī)學(xué)院率先開辦了麻醉學(xué)本科專業(yè)，組建了國內(nèi)第一個麻醉藥理學(xué)教研室，出版了戴體俊主編的《麻醉藥理學(xué)》講義（內(nèi)部印刷），其后又出了修訂版。隨著全國設(shè)置麻醉學(xué)專業(yè)的院校越來越多，便正式出版了全國麻醉學(xué)專業(yè)試用教材《麻醉藥理學(xué)》（鄭斯聚和段世明主編，中國醫(yī)藥科技出版社，1990年）。經(jīng)幾年試用，1996年由上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社出版了段世明和鄭斯聚主編《麻醉藥理學(xué)》。2000年，包括段世明教授主編的《麻醉藥理學(xué)》在內(nèi)的麻醉學(xué)專業(yè)教材（一套7冊）被教育部列為“面向21世紀(jì)課程教材”，由人民衛(wèi)生出版社出版。隨后，《麻醉藥理學(xué)》又出版了第二版（戴體俊主編）和第三版（戴體俊和喻田主編）。2006年，人民衛(wèi)生出版社出版了戴體俊主編的《麻醉藥理學(xué)實習(xí)指導(dǎo)與習(xí)題集》，隨后發(fā)展為《麻醉機(jī)能實驗學(xué)》，后者2011年被評為江蘇省精品教材。2009年，人民衛(wèi)生出版社出版了戴體俊教授主編的供護(hù)理學(xué)專業(yè)麻醉?？品较蚴褂玫摹端幚韺W(xué)》。這些教材為麻醉學(xué)科的人才培養(yǎng)和麻醉藥理學(xué)的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。迄今，我國開設(shè)麻醉學(xué)專業(yè)的院校已有60余所，除本科生之外，還招收了大量的博士和碩士研究生。

為引領(lǐng)藥理學(xué)工作者介入麻醉藥理學(xué)研究，2010年中國藥理學(xué)會麻醉藥理學(xué)專業(yè)委員會成立，徐州醫(yī)學(xué)院戴體俊教授任首屆主任委員，2014年連任。

中國藥理學(xué)會麻醉藥理學(xué)專業(yè)委員會成立以來，積極開展活動，每年舉辦1次全國學(xué)術(shù)會議。2015年4月，還主辦“2015國際麻醉與神經(jīng)科學(xué)論壇”；主編了將普通藥理學(xué)與麻醉藥理學(xué)有機(jī)融合的《簡明藥理學(xué)》，2012，2014和2015年《麻醉藥理學(xué)進(jìn)展》及編寫中的《實用麻醉藥理學(xué)》和《麻醉藥理實驗方法學(xué)》等。1

三、麻醉藥理學(xué)的研究進(jìn)展（一）全身麻醉藥1.吸入麻醉藥

目前應(yīng)用最廣的是七氟烷，其次是異氟烷、恩氟烷和氧化亞氮，其余應(yīng)用極少或已淘汰。

①作用機(jī)制：至今尚未闡明。自乙醚問世170年來，人們進(jìn)行了大量研究，提出百余種假說，其中，比較重要的有“脂溶性（脂質(zhì)）學(xué)說”、“熱力學(xué)活性學(xué)說”、“臨界容積學(xué)說”、“相轉(zhuǎn)化學(xué)說”、“突觸學(xué)說”和“蛋白質(zhì)學(xué)說”等等?，F(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，“麻醉”是多效應(yīng)、多機(jī)制、多部位和多靶點的。即“麻醉”包括鎮(zhèn)痛、肌松、催眠、意識消失、認(rèn)知障礙、抑制異常應(yīng)激反應(yīng)等諸多效應(yīng)；各效應(yīng)的機(jī)制可不相同，故沒有所謂的“麻醉”受體；“麻醉”既有受體等特異性機(jī)制，也有脂質(zhì)學(xué)說等非特異性機(jī)制；全麻藥作用于從腦到脊髓整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)及肌肉等多個部位；涉及細(xì)胞膜脂質(zhì)、受體、離子通道、載體、轉(zhuǎn)運體等多個靶點。

②給藥途徑：傳統(tǒng)的吸入麻醉藥均經(jīng)呼吸道吸入給藥，但人們也在探索其他途徑，如注射和鼻內(nèi)給藥等。Krantz等1962年就將甲氧氟烷溶于甘油一酯等，給兔、犬、猴靜注。戴體俊等直接給兔、小鼠注射揮發(fā)性麻醉藥（乙醚、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷）原液測定sc，ip，im，iv給藥途徑的ED50和LD50等，證實吸入麻醉藥是可以注射給藥的。劉進(jìn)更制成乳化異氟烷，已被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)臨床試驗。七氟烷還被制成微乳劑。

③其他作用：人們已開始注意吸入麻醉藥對呼吸、循環(huán)、發(fā)育期及老年期的影響，關(guān)注對器官的保護(hù)作用。

2.靜脈麻醉藥

目前應(yīng)用最廣的是丙泊酚，其次是依托咪酯和氯胺酮，其余如硫噴妥鈉和羥丁酸鈉等應(yīng)用極少或已淘汰。靜脈麻醉藥的作用機(jī)制亦未闡明。僅知氯胺酮則是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性阻斷藥，其麻醉作用即與阻斷NMDA受體有關(guān)。為減輕刺激性，丙泊酚和依托咪酯均進(jìn)行劑型改造。水溶性的依托咪酯已制成乳劑。難溶于水的丙泊酚是乳劑，有諸多缺點，其水溶性“前藥”磷丙泊酚（fospropofol）已在美國注冊上市。此外，靜脈麻醉藥也多用靶控輸注。

（二）局部麻醉藥目前使用較多的局麻藥是利多卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因和布比卡因等。局麻藥的作用機(jī)制認(rèn)為是局麻藥阻滯神經(jīng)元細(xì)胞膜電壓門控鈉通道內(nèi)側(cè)，靶點是鈉通道α亞單位的第D4區(qū)的S6節(jié)段上的氨基酸殘基。盛寶恒等通過系統(tǒng)實驗提出，治療局麻藥中毒不僅要抗驚厥，更要維持循環(huán)功能。

（三）肌松藥現(xiàn)認(rèn)為，理想的肌松藥應(yīng)為非去極化型，故臨床上應(yīng)用廣泛，成為主流。去極化型肌松藥僅琥珀膽堿因超速效、短效還在使用。已知去極化型肌松藥為N2膽堿受體激動劑，但其作用機(jī)制仍未闡明。去極化肌松藥至今還缺乏滿意和有效的拮抗藥。非去極化肌松藥除傳統(tǒng)的抗膽堿酯酶藥外，還可用Sugammadex拮抗。Sugammadex（Org25969）是一個經(jīng)修飾的γ-環(huán)糊精，其三維結(jié)構(gòu)像一個中空的環(huán)桶型。其與甾類非去極化肌松藥如羅庫溴銨4個帶正電荷氮間依靠范德華力及氫鍵形成1∶1相對牢固的復(fù)合物，從而拮抗甾類非去極化肌松藥的作用，而對芐異喹啉類肌松藥及去極化肌松藥無明顯效果。

（四）鎮(zhèn)痛藥目前臨床麻醉應(yīng)用最廣的鎮(zhèn)痛藥是芬太尼（fentanyl）及其衍生物——舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）和瑞芬太尼（remifentanil）。它們均為μ型阿片受體激動藥。阿芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的1/4，持續(xù)時間為其1/3。舒芬太尼與阿片受體親和力強(qiáng)，故其鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，為芬太尼的5~10倍，持續(xù)時間為芬太尼的2倍。瑞芬太尼的效價與芬太尼相似，注射后起效迅速，藥效消失快，是真正的超短效阿片類藥。其結(jié)構(gòu)中有酯鍵，可被非特異性膽堿酯酶迅速水解，不論靜脈輸注時間多長，其血藥濃度減半的時間（即靜輸即時半衰期，context-sensitivehalf-time）始終在4min以內(nèi)，故更適合于靜脈滴注用于手術(shù)。

（五）血容量擴(kuò)充藥人工合成膠體液有羥乙基淀粉、右旋糖酐、明膠和氟碳化合物4類。羥乙基淀粉（HES）于20世紀(jì)70年代面世，其研制雖然較晚，但自身發(fā)展較快。第一代是高分子量高取代級的羥乙基淀粉；第二代是中分子量中取代級的羥乙基淀粉；第三代是中分子量低取代級的羥乙基淀粉。明膠制劑是以精制動物皮膠或骨膠等為原料，經(jīng)化學(xué)合成的血漿容量擴(kuò)充藥。目前應(yīng)用于臨床的明膠制劑主要是尿素交聯(lián)明膠和變性液體明膠（琥珀酰明膠）。右旋糖酐于20世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床。因具有擴(kuò)容時間長，改善微循環(huán)和抑制術(shù)后靜脈血栓形成等優(yōu)點，曾用作休克初步治療的首選膠體溶液。但隨著HES、變性明膠的出現(xiàn)，加上右旋糖酐對凝血功能有明顯影響，又有右旋糖酐-半抗體的潛在過敏反應(yīng)等，右旋糖酐的臨床應(yīng)用受到限制。目前，臨床常用的制劑是中分子右旋糖酐和低分子右旋糖酐，1966年Clark和Gollan實驗證明自主呼吸的小鼠可以淹沒在常壓下全氟液體中而存活，從而開創(chuàng)了全氟碳化合物作為呼吸氣體載體的生物醫(yī)學(xué)研究。全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC或perfluorochemicals，PFCS）是將碳?xì)浠衔镏械臍湓尤坑煞犹娲a(chǎn)生的合物，直徑在0.2μm以下，是不溶于水的惰性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，無毒，在體內(nèi)不發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化。

目前所用的氟碳乳劑主要有2種：Fluosol-DA（20%）和Fluosol-43。PFC的載氧能力主要來自物理性溶解，且遵循亨利定律，即氧分壓和氧含量呈直線關(guān)系。隨著氧分壓的改變，氟碳化合物可以溶解或釋放出氧。由于PFC的載氧能力還不強(qiáng)，所以應(yīng)用時必須使用高濃度氧吸入才能發(fā)揮最好作用。

（六）α2腎上腺素受體激動劑可樂定（clonidine）為α2腎上腺素受體的激動劑，其受體選擇性（α2∶α1，）為220∶1，可鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降壓、抗焦慮、穩(wěn)定血流動力學(xué)、抑制消化道功能及增強(qiáng)麻醉藥作用。但國內(nèi)無商品注射液。

右旋美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是美托咪啶的右旋異構(gòu)體，為α2受體激動劑，受體選擇性（α2∶α1，）為1620∶1，受體親和力是可樂定的7~8倍，且內(nèi)在活性也強(qiáng)于可樂定。該藥國內(nèi)已生產(chǎn)并廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)少，適用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間氣管插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜。同時，由于“可喚醒鎮(zhèn)靜藥”的特性，使DEX逐漸成為神經(jīng)外科麻醉和危重監(jiān)護(hù)病房的輔助藥和鎮(zhèn)靜藥。

（七）其他由于單一藥物難以完成較大手術(shù)的麻醉，故臨床上多采用復(fù)合麻醉，這使得藥物相互作用問題更為突出。對此，麻醉藥理學(xué)工作者進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)與臨床研究，提出“協(xié)同”、“拮抗”等定義亟待統(tǒng)一及建議，提出了合并用藥定量分析的建議公式等。此外，在控制性降壓藥、手術(shù)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、認(rèn)知功能障礙等方面也有較多進(jìn)展3。

四、麻醉藥理學(xué)的發(fā)展前景麻醉藥理學(xué)是一門年輕的學(xué)科，空白甚多。由于當(dāng)前麻醉藥理學(xué)研究主要是麻醉工作者，當(dāng)務(wù)之急是動員更多的藥理學(xué)工作者介入麻醉藥理學(xué)研究。已有穩(wěn)定科研方向者，可研究麻醉藥物在該方向的作用及機(jī)制。建議對常用的麻醉藥物進(jìn)行系統(tǒng)、全面的藥理學(xué)研究，明確其作用譜、作用特點、適應(yīng)證、不良反應(yīng)及藥代動力學(xué)等。由于吸入麻醉藥亦可注射給藥，這應(yīng)不是難事。麻醉藥物有多種效應(yīng)，也必然有更多用途，研究成果對豐富藥理學(xué)、擴(kuò)大麻醉藥物適應(yīng)證均有較大意義。對全麻藥作用機(jī)制研究，除與麻醉學(xué)家密切合作外，還要與神經(jīng)學(xué)家、影像學(xué)家、生物物理學(xué)家、計算機(jī)專家、藥物學(xué)家等多學(xué)科合作。相信通過大批藥理學(xué)工作者的介入，必將大大推進(jìn)麻醉藥理學(xué)的發(fā)展，具有中國特色的中國麻醉藥理學(xué)必將傲然挺立3！