[科普中國]-促細(xì)胞分化劑

促細(xì)胞分化劑又稱細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，這類藥物一般不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正常或接近正常的細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)類似正常細(xì)胞的表型，或恢復(fù)正常細(xì)胞的某些功能。其分子機(jī)制主要與端粒酶和轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)1。

分類促細(xì)胞分化劑的種類很多，其中研究最廣泛且在臨床取得較好療效的為維甲酸類，主要是維生素A的天然及合成衍生物。其他應(yīng)用較多的有干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子、喜樹堿類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。

維A酸維生素A的代謝中間體，為細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑。主要通過調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和表皮細(xì)胞的更新，促進(jìn)正常角化，影響上皮代謝，對(duì)上皮角細(xì)胞的生長和角質(zhì)層脫落有明顯促進(jìn)作用。臨床主要用于治療鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤。不良反應(yīng)主要為厭食、惡心、嘔吐、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肝損害、皮炎等，可致畸，孕婦禁用。

三氧化二砷作為重金屬毒物已被知曉數(shù)個(gè)世紀(jì)，從16世紀(jì)開始有醫(yī)生將其用于治療梅毒，近年來被用于治療慢性髓性白血病。其作用機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化；抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性；促進(jìn)自由基產(chǎn)生，抑制血管生成等。不良反應(yīng)包括疲勞、肝酶升高、可逆性高血糖等?？梢餛T間期延長，治療期間應(yīng)密切監(jiān)察1。

相關(guān)研究防癌有人報(bào)道13-順式維甲酸與a-干擾素綜合應(yīng)用治療晚期子宮頸癌，不但有效且不出現(xiàn)骨髓抑制，還能提高癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。13-順式、9-順式維甲酸和4輕苯維胺醋等，不僅有促細(xì)胞分化的作用，也沒有全反式維甲酸易出現(xiàn)抗藥性的缺點(diǎn),被考慮用于癌癥的化學(xué)預(yù)防。

最近發(fā)現(xiàn)一種天然生長調(diào)節(jié)劑——乙酸苯酯，它可抑制瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞分化成熟、并能使基因表型逆轉(zhuǎn)。美國國立癌癥研究所的Sarccid博士發(fā)現(xiàn)乙酸苯酯不但能使前列腺癌和白血病細(xì)胞的生長停止，還能使機(jī)體內(nèi)免疫抑制因子的產(chǎn)生減少。乙酸苯酯還能抑制輕戊酸鹽合成膽固醇，因而對(duì)治療腦腫瘤有獨(dú)特的作用，尤其是對(duì)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤作用更好。人們還對(duì)這種新的促細(xì)胞分化劑寄希望用于腫瘤的預(yù)防2。

治療白血病傳統(tǒng)治療白血病是用細(xì)胞毒藥殺傷白血病細(xì)胞。這些藥物不能選擇性地作用于白血病細(xì)胞，正常細(xì)胞亦受影響。近十余年來，發(fā)現(xiàn)在體外適宜環(huán)境培養(yǎng)白血病細(xì)胞可分化成熟。因而，可認(rèn)為白血病系白細(xì)胞正常成熟受阻，以致原始細(xì)胞聚集而引起，嘗試用分化誘導(dǎo)劑來治療白血病。臨床上應(yīng)用分化誘導(dǎo)劑治療急性白血病報(bào)道不多。阿糖胞普主要作用于去氧核糖核酸復(fù)制，抑制增殖，但小劑量可使細(xì)胞成熟分化。

目前，誘導(dǎo)分化劑對(duì)白血病細(xì)胞的作用，還處在實(shí)驗(yàn)階段，在休外已肯定能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟，臨床應(yīng)用還不多，但也初露苗頭。不少抗白血病藥物就有誘導(dǎo)分化的能力，如何調(diào)整劑量引導(dǎo)惡性細(xì)胞分化，促使正常細(xì)胞恢復(fù)，從而為治療急性白血病提供新途徑，是今后努力方向之一3。

端粒酶活性調(diào)控端粒酶與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是腫瘤治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)，細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑抑制端粒酶活性的研究進(jìn)展明顯。其中細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑抑制端粒酶活性的研究是進(jìn)展最明顯的，細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑是臨床常用的一類抗腫瘤藥物，尤其對(duì)造血系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著，發(fā)現(xiàn)這類藥物可抑制端粒酶活性后，激起了新一輪的研究熱潮4。