[科普中國(guó)]-金制劑

1929年Forester首先報(bào)道了金對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可喜治療效果，開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代金制劑的臨床應(yīng)用。金制劑分為口服金與注射金兩種，國(guó)內(nèi)從未生產(chǎn)注射金，現(xiàn)國(guó)內(nèi)臨床上用的是金諾芬（auranofin）。它是一種混合口服金制劑，其活性成分主要是四乙?；咸墙鸷腿一捉?。

制劑金硫丁二鈉：注射劑：1mg，5mg,10mg,20mg,50mg。金硫葡糖：針劑：50mg。 金諾芬：片劑：3mg，5mg。

用法用量金硫丁二鈉：肌注：10mg/次，1次/周。劑量由1mg、5mg、然后到10mg，給到病人的耐受量，通常達(dá)到每周50mg劑量。當(dāng)用藥總量約1g時(shí)，間隔1周，維持治療量為20～50mg/2～4周。

金硫葡糖：肌注：10mg/次，1次/周，逐漸增加到50mg/周，總劑量可達(dá)0.8～1g。

金諾芬：口服。一般劑量為成人一日口服金諾芬6mg（2片），可在早飯后服2片，或早飯及晚飯后各服1片，初始劑量也可一日3mg（1片），二周后增至一日6mg（2片）；如服用六個(gè)月后效果不顯著，劑量可增加至一日9mg（3片），分3次服用；一日9mg（3片）連服三個(gè)月效果仍不顯著，應(yīng)停止用藥。兒童口服首劑0.1mg/kg，一日1次，之后0.15mg/kg，最大日劑量0.2mg/kg.

藥代動(dòng)力學(xué)1金諾芬口服后其所含金的25%經(jīng)胃腸道吸收，其中40%的金與紅細(xì)胞結(jié)合，60%與血漿蛋白結(jié)合，并通過(guò)與血漿蛋白的結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到關(guān)節(jié)液。關(guān)節(jié)液中的濃度是血液濃度的一半，金在炎性滑膜組織中濃度高，大量存在于滑膜細(xì)胞中。未被吸收的及隨胃腸道粘膜上皮排出的金隨糞便排出體外。金諾芬的主要消除途徑是通過(guò)糞便（84%～92%Q），而經(jīng)過(guò)尿液的只占服用量的9%～17%。長(zhǎng)期服用恒量的金諾芬，血金濃度約在12周達(dá)峰值，并保持穩(wěn)狀濃度。血金濃度約在服藥后12周達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，被吸收金的血漿半減期為 11～31天，平均 26天，體內(nèi)半減期為 80天。吸收金中約 60%（相當(dāng)于口服劑量的15%）由腎排出，其余由胃腸道排出。母乳乳汁中濃度低。金諾芬代謝迅速，在體內(nèi)蓄積較少，每日口服金諾芬6mg，蓄積30%。此外，雖然血金濃度和金諾芬的劑量成比例，但血中金濃度與療效或不良反應(yīng)間的相關(guān)性尚未得到證實(shí)。

藥理作用與作用機(jī)制金制劑具有抗炎、免疫抑制作用。其作用機(jī)制尚未明確，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)金制劑能降低血管滲透性；抑制白細(xì)胞向炎癥區(qū)域趨化；抑制吞噬細(xì)胞功能，抑制粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的溶酶體酶釋放；抑制致分裂原、抗原刺激下的淋巴細(xì)胞分裂增殖反應(yīng)：抑制抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒等。

金諾芬用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理作用尚不十分清楚。國(guó)外對(duì)注射金的研究更多?？诜痣m副作用較注射金為少，但療效不如注射金?？诜鸶弊饔弥饕獮榇蟊阆』虼螖?shù)多，而注射金則為血小板減少及蛋白尿、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞似為金的主要靶細(xì)胞，對(duì)巨噬細(xì)胞作用（如抗原呈遞作用受阻抑等）之后，巨噬細(xì)胞及清膜細(xì)胞吞噬金鹽，細(xì)胞內(nèi)金濃度高于血清中濃度5～10倍。肌注金12周后，巨噬細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞團(tuán)子如 IL－1、IL-6及TNFα皆下降，滑膜層中巨噬細(xì)胞減少，而 T及 B淋巴細(xì)胞無(wú)影響。

藥物相互作用1.青霉胺，有合用導(dǎo)致皮疹和骨髓抑制的報(bào)道。合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨髓的毒性，必要時(shí)停藥。

2.細(xì)胞毒藥物或抗瘧藥，以上藥物本身即可引起與本類(lèi)藥物類(lèi)似的毒性，合用時(shí)應(yīng)注意。

藥理毒理本品是一種起效較慢的抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥。

藥理學(xué)試驗(yàn)證明本品具有一定的抗炎作用。按金諾芬3.86(金1.12)mg/kg一日2次，給清醒的狗連續(xù)口服3天，心電圖未有明顯變化，按15.5(金4.5)mg/kg導(dǎo)入麻醉狗的十二指腸內(nèi)，給藥1～3小時(shí)后，血金濃度可達(dá)0.5 mg/ml～1.0mg/ml，對(duì)血壓心率及呼吸均無(wú)影響。本品抗類(lèi)關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制尚不清楚。

適應(yīng)癥主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率在20%～80%。療效出現(xiàn)慢，療程長(zhǎng)，一般需在4～8周后才開(kāi)始出現(xiàn)療效。

典型或肯定的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。服用一種或多種非甾體類(lèi)抗炎藥物效果不顯著或無(wú)法耐受的，可接受金諾芬治療。金諾芬不能消除已出現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)破壞，但有可能阻止或減緩關(guān)節(jié)的進(jìn)一步損害。由于金諾芬起效慢，平均為3個(gè)月，有遲至5～6個(gè)月者，所以在服用金諾芬的同時(shí)宜加服非甾體抗炎藥（NSAID），以便在金諾芬發(fā)揮作用前減輕病人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。

臨床應(yīng)用金諾芬對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效不如 MTX、注射金、青霉胺及 SASP，故應(yīng)用日益減少，但對(duì)早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者尤其對(duì)MTX不耐受，或因肝功能受損不適宜用MTX者，仍有使用指征。在國(guó)內(nèi)無(wú)注射金情況下，瑞得還可作為治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合用藥中的選擇之一。國(guó)內(nèi)單獨(dú)使用金諾芬經(jīng)驗(yàn)為3mg，每日兩次，病人的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、握力、血沉、血清類(lèi)風(fēng)濕因子和C反應(yīng)蛋白都有好轉(zhuǎn)。但療效出現(xiàn)慢，療程長(zhǎng)，治療后3～4個(gè)月出現(xiàn)療效，6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)最大療效，出現(xiàn)副作用也需在停藥后較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。其劑型為每片3mg，成人一般為每日2次，每次3mg，療效不滿(mǎn)意時(shí)，也可加至每日3次，每日總量9mg。

禁忌下列情況不宜服用金諾芬：對(duì)金有過(guò)敏反應(yīng)，壞死性小腸結(jié)腸炎，肺纖維化，剝脫性皮炎，骨髓再生障礙、進(jìn)行性腎病，嚴(yán)重肝病和其他血液系統(tǒng)疾病。孕婦、哺乳期婦女亦不宜使用。

慎用皮疹患者、有骨髓抑制病史者

不良反應(yīng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉或稀便，多發(fā)生于服藥的最初3個(gè)月內(nèi)，國(guó)外報(bào)道發(fā)生率為22.5%～45.4%，但國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)遠(yuǎn)較此為低。發(fā)生后繼續(xù)用藥可逐漸消失，重者可減少用量。皮炎的發(fā)生率在7.3%～23.2%，出現(xiàn)病癢性皮疹時(shí)應(yīng)停藥；發(fā)生口腔炎者占15%左右；蛋白尿發(fā)生率為1%～7%，一般在用藥2～4個(gè)月后發(fā)生，增加藥物劑量，蛋白尿出現(xiàn)的比率也增多，出現(xiàn)蛋白尿后應(yīng)停藥。腎病綜合征是金諾芬的嚴(yán)重副作用之一，發(fā)生率較低，可能為金諾芬損傷腎小管上皮細(xì)胞，并使免疫復(fù)合物沉積于腎小球所致。

金諾芬可引起嗜酸粒細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少和貧血，嚴(yán)重的可引起再生障礙性貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高。故治療期間應(yīng)注意病人口腔粘膜是否出現(xiàn)異常，有無(wú)口中金屬異味感。每1～3周應(yīng)進(jìn)行一次全面的血、尿常規(guī)檢查，并定期查肝、腎功能。當(dāng)出現(xiàn)明顯的嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、顯微鏡血尿或蛋白尿等現(xiàn)象應(yīng)立即停藥

金諾芬常見(jiàn)的副作用有腹瀉、稀便，偶伴有腹痛、惡心或其他胃腸道不適，通常較輕微短暫，無(wú)需停藥。必要時(shí)可用對(duì)癥治療。其他較常見(jiàn)的副作用有皮疹、瘙癢，一般不需停藥，但嚴(yán)重的皮疹需停藥?？谇谎?、結(jié)膜炎亦偶見(jiàn)。國(guó)外資料少數(shù)患者用藥期間可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板數(shù)下降等，紫癜、單純紅細(xì)胞發(fā)育不全、暫時(shí)性蛋白尿或血尿、腎小球腎炎和腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和角膜、晶狀體金鹽沉積，肝功能偶有輕微及短暫的異常。

不良反應(yīng)的處理：

1.出現(xiàn)明顯的嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少（低于4×10/L）、貧血、血小板減少（低于100×10/L）、鏡下血尿、蛋白尿、皮疹等現(xiàn)象，應(yīng)停藥

2.出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、胸片見(jiàn)彌漫性浸潤(rùn)時(shí)應(yīng)停藥，并使用糖皮質(zhì)激素

孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。

老年患者用藥老人對(duì)金的耐受性降低，僅在傳統(tǒng)療法和使用其它改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）后謹(jǐn)慎使用。

注意事項(xiàng)金制劑應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。用藥前及用藥期間應(yīng)定期檢查加象和尿常規(guī)，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥。有嚴(yán)重活動(dòng)性肝炎、進(jìn)行性腎病或骨髓中毒史者及注射金制劑會(huì)引起小腸結(jié)腸炎、肺纖維性變性、表皮脫落性皮炎的患者禁用。急慢性腸炎、過(guò)敏性體質(zhì)、孕婦及哺乳期婦女、老年人、兒童禁用或慎用。2

1. 應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。醫(yī)生在開(kāi)處方以前，應(yīng)充分了解適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，并告之病人，使病人能隨時(shí)反映治療中的情況。治療開(kāi)始前應(yīng)做下列項(xiàng)目的檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能。前三項(xiàng)在服藥后至少每月檢查一次。其余化驗(yàn)也應(yīng)定期檢查。

2. 宜在侵蝕性關(guān)節(jié)病變或關(guān)節(jié)變形之前使用本藥，否則藥物延遲或預(yù)防關(guān)節(jié)破壞的作用會(huì)降低

3.本藥起效慢，宜與非甾體類(lèi)抗炎藥合用，以便本藥發(fā)揮作用前減輕風(fēng)濕類(lèi)關(guān)節(jié)炎的疼痛。

4.進(jìn)行性腎病、嚴(yán)重肝病患者不宜使用本藥。

5.治療期間，注意口腔黏膜有無(wú)異常，口中有無(wú)金屬異味感。