[科普中國(guó)]-鈣增敏劑

鈣增敏劑是一類新的強(qiáng)心藥物，該類藥物通過增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性來發(fā)揮強(qiáng)心作用，克服了傳統(tǒng)強(qiáng)心藥增加心肌耗氧量和引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等缺點(diǎn)，在治療心衰、休克及心臟保護(hù)方面有良好的發(fā)展前景。

鈣增敏劑是一類新的強(qiáng)心藥物，該類藥物通過增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca+2的敏感性來發(fā)揮強(qiáng)心作用，克服了傳統(tǒng)強(qiáng)心藥增加心肌耗氧量和引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等缺點(diǎn)，在治療心衰、休克及心臟保護(hù)方面有良好的發(fā)展前景。1

1. 鈣增敏劑的分類根據(jù)鈣增敏劑的作用機(jī)制可將其分為3 類:

1.1Ⅰ型鈣增敏劑通過直接作用或變構(gòu)調(diào)節(jié)提高Ca+2與肌鈣蛋白C的親和力，增加心肌收縮力，其作用屬中心機(jī)制，如匹莫苯（pimobendan），CGP-48506和羥苯氨酮(oxyphenamone，Oxy)。

1.2Ⅱ型鈣增敏劑完全作用于心肌細(xì)絲，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)，雖然可以增加心肌纖維對(duì)Ca+2的敏感性，但不影響肌鈣蛋白C與Ca+2相互作用的親和力，屬下游機(jī)制，如左西孟旦(levosimendan)。

1.3 Ⅲ型鈣增敏劑直接作用于橫橋，屬下游機(jī)制，即使沒有Ca+2的存在也會(huì)表現(xiàn)肌動(dòng)-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。

2. 鈣增敏劑的作用機(jī)制2.1鈣增敏劑強(qiáng)心作用機(jī)制包括: ①增加心肌收縮系統(tǒng)對(duì)Ca+2 的敏感性，主要作用分子是肌鈣蛋白C( TnC) ; ②直接增強(qiáng)肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白之間的相互作用; ③穩(wěn)定Ca+2TnC構(gòu)象; ④部分的PDE抑制作用。

2.2鈣增敏劑的抗休克作用機(jī)制休克時(shí)，心肌細(xì)胞鈣超載和鈣失敏同時(shí)存在，傳統(tǒng)強(qiáng)心藥均通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca+2濃度而發(fā)揮強(qiáng)心效應(yīng)，可能會(huì)加重心肌細(xì)胞鈣超載引發(fā)更嚴(yán)重的后果，不適用于休克治療。而新型的鈣增敏劑既不增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca+2濃度又能發(fā)揮正性肌力作用，符合休克治療的三項(xiàng)基本原則為: 補(bǔ)充血容量、維持正常血管縮/舒功能、保持正常心泵功能。

3 .鈣增敏劑的研究現(xiàn)狀3.1左西孟旦作為鈣增敏劑類中第一個(gè)上市品種，臨床上主要用于治療各種急性心力衰竭病癥。

3.1.1其作用機(jī)制: ①鈣離子敏感作用：左西盂旦治療劑量不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量，增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca+2的敏感性，使Ca+2誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加。另外左西孟旦可增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能，反而使舒張功能得以改善。②磷酸二酯酶抑制作用：當(dāng)左西孟旦在濃度較高（>0.3 μmol/L）時(shí)還能抑制心臟的磷酸二酯酶的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用，使心肌收縮得到加強(qiáng)。③血管擴(kuò)張作用：左西孟旦具有強(qiáng)力的擴(kuò)血管作用。左西孟旦能夠擴(kuò)張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管，主要使外周靜脈擴(kuò)張。盡管對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但是仍未明確。目前認(rèn)為可能的主要機(jī)制是激活了血管平滑肌的K通道開放，對(duì)于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。ATP 敏感的K通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細(xì)胞功能受損中也起重要作用，這成為應(yīng)用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。④抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡：左西孟旦除正性肌力、擴(kuò)血管作用外，還發(fā)揮拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑作用。特別提示，左西孟旦可減輕心力衰竭患者體內(nèi)的炎癥免疫異常，并改善急性失代償時(shí)機(jī)體的心功能及血流動(dòng)力學(xué)。

3.1.2與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦具有以下優(yōu)勢(shì)：①在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca濃度的前提下，增加心肌收縮力的作用更強(qiáng)；②能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加心肌血氧供應(yīng)，不增加心肌的氧耗；③不引起心肌鈣超載，具有心肌保護(hù)作用，不易導(dǎo)致惡性心律失常；④不影響心室舒張功能；⑤可與硝酸酯類等其他抗心力衰竭藥物聯(lián)合應(yīng)用；⑥不增加死亡率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.1.3 使用注意應(yīng)用左西孟旦時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，用藥前應(yīng)考慮患者有無血容量不足，且宜小劑量開始用藥；心力衰竭患者靜脈注射左西孟旦時(shí)通常給予6-12μg/kg 負(fù)荷量，10 min 給完，而后以0.05-0.2μg/（kg·min）的劑量靜脈持續(xù)滴注，維持24 h；由于其活躍的代謝產(chǎn)物OR-1896 的半衰期長(zhǎng)達(dá)80 h，左西孟旦持續(xù)作用時(shí)間大約是75-78 h 至1 周，因此1 周應(yīng)用一次療效比較顯著。對(duì)于輕中度的肝腎功能損傷不需調(diào)整劑量。

3.1.4左西孟旦不良反應(yīng)：左西孟旦耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為頭痛，低血壓，偶見心動(dòng)過速和心悸。大部分副作用（如頭痛、低血壓）因劑量過大或血管擴(kuò)張所致。為了避免血壓降得過低帶來風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)應(yīng)用這種藥時(shí)，盡可能暫時(shí)停用米力農(nóng)及其他血管擴(kuò)張藥物。2

3.2 鹽酸椒苯酮胺 鹽酸椒苯酮胺(piperphentonaminehydrochloride，PPTA)是我國(guó)自主研發(fā)的擬申報(bào)一類新藥的化合物， 其強(qiáng)心與擴(kuò)血管作用已經(jīng)在離體與整體多種試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕献C實(shí)。PPTA增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca的敏感性， 且不會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致心律失常的不良反應(yīng)， 提示該化合物為具有獨(dú)特作用機(jī)制特點(diǎn)、不良反應(yīng)小的潛在新藥。

總結(jié)傳統(tǒng)強(qiáng)心藥會(huì)加重心肌細(xì)胞鈣超載而導(dǎo)致心律失常甚至加重?fù)p傷， 這極大限制了其應(yīng)用。新型鈣增敏劑具有強(qiáng)心和擴(kuò)血管雙重作用，增加心肌收縮力的同時(shí)，不增加心肌耗氧量， 不引起鈣超載，克服了傳統(tǒng)強(qiáng)心藥的不足，不良反應(yīng)少，發(fā)展前景有待進(jìn)一步觀察。3