[科普中國]-正性肌力藥

正性肌力藥即對心臟有正性肌力作用(positive inotropic action)的藥物。其主要作用機制為增強心肌收縮力, 提高心輸出量。

簡介正性肌力藥即對心臟有正性肌力作用(positive inotropic action)的藥物。其主要作用機制為增強心肌收縮力, 提高心輸出量。一方面很多證據(jù)表明長期或過度應用正性肌力藥可能擴大能量的供需矛盾, 甚至導致死亡率反而增高。另一方面, 這些藥物又確有緩解癥狀, 改善患者血流動力學, 提高患者生活質(zhì)量的作用。在有些危重的心力衰竭患者治療中, 特別是心力衰竭患者搶救中, 確實需要應用這些正性肌力作用藥物。

臨床分類臨床常用的正性肌力作用藥物分為環(huán)磷腺苷（cAMP）依賴型和cAMP非依賴型。其中cAMP依賴型包括β-受體激動劑、磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制劑和腺苷酸環(huán)化酶激動劑；cAMP非依賴型包括Na/K-ATP酶抑制劑和鈣增敏劑。

1. cAMP依賴型1.1β受體激動劑 該類藥物通過興奮心肌腎上腺素β受體, 使心肌腺苷酸環(huán)化酶活性增加, 腺苷酸環(huán)化酶使三磷腺苷(ATP)轉變?yōu)榄h(huán)磷腺苷(cAMP), cAMP使肌漿網(wǎng)釋放鈣離子增加, 使細胞內(nèi)鈣離子量增加, 從而發(fā)揮正性肌力作用。代表藥物為多巴胺和多巴酚丁胺。

1.1.1多巴胺:在低濃度〔2μg/(kg·min)〕時, 激活β腎上腺素受體, 直接和間接地增加心肌收縮力和心輸出量。在多巴胺劑量>5μg/(kg·min)時, 作用于α腎上腺素受體, 使外周血管阻力增加, 這一作用對低血壓患者可能有益, 但對有急性心力衰竭的患者可能有害, 因為有可能增加左室后負荷、肺動脈壓和肺循環(huán)阻力。多巴胺小劑量靜脈輸注〔≤2～3μg/(kg·min)〕用于有低血壓和低尿排出量的失代償性心力衰竭, 可改善腎血流和尿量。因患者對多巴胺的反應個體差異大, 使用應由小劑量開始逐漸增量, 以不引起心率加快和血壓升高為度。

1.1.2多巴酚丁胺:多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物, 主要通過興奮β1受體和β2受體產(chǎn)生劑量依賴性的正性肌力和變時作用, 并反射性地降低交感緊張從而降低血管阻力。在小劑量時, 多巴酚丁胺引起緩和的血管擴張, 導致后負荷下降而使每搏輸出量增加。而大劑量多巴酚丁胺導致血管收縮。心力衰竭患者中, 多巴酚丁胺增加心輸出量從而使腎血流量增多, 可以觀察到利尿作用的改善。多巴酚丁胺用于增加心輸出量。通常從2～3μg/(kg·min)開始輸注, 無需給予負荷量。然后根據(jù)癥狀, 利尿反應或血流動力學逐步調(diào)整輸注速度。其血流動力學效應是與劑量相關的, 可增加到20μg/(kg·min)。多巴酚丁胺滴注時間延長(24～48 h)可引起耐藥性, 并使血流動力學效應部分丟失。使用多巴酚丁胺可增加房性或室性心律失常的發(fā)生。此作用具有劑量相關性。因此應用多巴酚丁胺時間不宜過長, 劑量不宜過大。

1.2 磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitors PDEI) 其作用機制是降低磷酸二酯酶活性使細胞內(nèi)cAMP降解受阻, cAMP濃度升高, 進一步使細胞膜上的蛋白激酶活性增高, 促進Ca通道膜蛋白磷酸化, Ca通道激活使Ca內(nèi)流增加, 心肌收縮力增強。臨床應用的代表藥物有氨力農(nóng)和米力農(nóng)。這類藥物有顯著的變力性, 松弛性和外周血管舒張效應, 使心輸出量和每搏輸出量增加, 并伴隨著肺動脈壓, 肺動脈楔壓及體循環(huán)血管和肺血管阻力的下降。其血流動力學作用在單純的擴血管作用(如硝普鈉)和明顯的正性肌力作用(如多巴酚丁胺)之間。其作用部位在β腎上腺素受體遠端, 故即使在使用β受體阻滯劑治療時仍保持其作用。PDEI用于有外周血流灌注不足證據(jù)、伴有或不伴有對常規(guī)劑量利尿劑和血管擴張劑無效的充血和肺水腫, 和維持體循環(huán)血壓時(Ⅱb 類推薦, 證據(jù)水平C 級)。在接受β受體阻滯劑治療和/或有多巴酚丁胺不足反應的患者, 此類藥物優(yōu)于多巴酚丁胺(Ⅱa 類推薦, 證據(jù)水平C 級)。氨力農(nóng)用量為負荷量0 .75mg/kg 稀釋后靜脈注入, 再以5～10g/(kg min)靜脈滴注, 每日用量100mg。米力農(nóng), 首劑25μg/kg , 10～20 min 內(nèi)注射完, 再以0 .375～0 .75μg/(kg·min)的劑量維持滴注。副作用為外周靜脈過度擴張導致低血壓, 主要見于低充盈壓的患者。

1.3 腺苷酸環(huán)化酶激動劑 腺苷酸環(huán)化酶激動劑主要有毛喉萜等。毛喉萜是從印度唇形科植物鞘蕊花屬毛喉鞘蕊花根中提取的一種雙萜類物質(zhì), 可繞過受體和GTP結合蛋白直接激活腺苷酸環(huán)化酶, 從而增加cAMP的濃度。

2 . cAMP非依賴型2.1 Na +/K +-ATP酶抑制劑 即強心苷(cardiac glycosides)類正性肌力藥，此類藥物來源于植物，主要為洋地黃類, 包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K。主要通過抑制心肌細胞膜上的Na+ -K +-ATP酶, 使細胞內(nèi)Na+濃度升高, K+濃度降低,Na+與Ca+2進行交換, 使細胞內(nèi)Ca+2濃度升高而使心肌收縮力增強。在一般治療劑量下, 并可抑制心臟傳導系統(tǒng)。洋地黃類還有對迷走神經(jīng)系統(tǒng)直接的興奮作用。在急性心衰, 強心苷使心輸出量少量增加并降低充盈壓。在嚴重心力衰竭急性失代償發(fā)作的患者, 強心苷可有效地防止急性失代償復發(fā)。對急性心肌梗死, 在急性期24h 內(nèi)使用洋地黃可產(chǎn)生致死性心律失常,故不宜用洋地黃類藥物。二尖瓣狹窄所致肺水腫洋地黃類藥物無效。但后二者如伴心房顫動快速心室率則可應用洋地黃類減慢心室率, 有利于緩解水腫。強心苷最適合用于有心房顫動伴有快速心室率并已知有心室擴大伴左心室收縮功能不全者。對于急性心衰, 通常選用速效制劑, 應用毛花苷C 靜脈給藥,首劑可給0 .4～0 .8mg , 以20ml 25 %～50 %的葡萄糖溶液稀釋后緩慢靜脈注射。以后根據(jù)情況1～2h再注射半量。此類藥物安全范圍小, 治療劑量接近中毒劑量的60 %, 因此用藥期間要監(jiān)測癥狀及血藥濃度。主要中毒癥狀包括胃腸道反應, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應及各種心律失常強心苷使用的禁忌證包括:心動過緩, Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導阻滯, 病態(tài)竇房結綜合征, 頸動脈竇綜合征, 預激綜合征, 肥厚梗阻型心肌病, 低鉀血癥和高鈣血癥。

2.2鈣增敏劑 鈣增敏劑有匹莫苯、左西孟旦等。匹莫苯是臨床上研究較多的鈣增敏劑, 除增強肌鈣蛋白C對Ca+2的親和性外, 尚有抑制磷酸二酯酶Ⅲ型的作用。左西孟旦(levosimendan):是新一代的鈣增敏劑, 主要為增加心肌收縮蛋白對Ca+2的敏感性, 促進心肌收縮;擴張血管, 減輕心臟的前后負荷, 增加冠脈血流。其半衰期約為80 h , 因此24 h 輸注可延長其血流動力學效應。用于有低心輸出量心衰癥狀伴無嚴重低血壓的心肌收縮功能障礙的患者(Ⅱa 類推薦, 證據(jù)水平B級)左西孟旦通常給藥劑量為首劑12-24 μg/kg 靜推(超過10 min), 隨后給予持續(xù)靜脈滴注, 劑量為0 .05～0 .1μg/(kg·min)。它的血流動力學作用具有劑量依賴性, 可逐漸滴定至最大劑量0 .4～0 .6μg/(kg ·min)。大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)表明靜脈滴注持續(xù)6～24 h , 但是在滴注結束后血流動力學作用持續(xù)>48 h。左西孟旦輸注用于左心室功能障礙所致的嚴重失代償性心力衰竭時, 伴隨劑量依賴性的心輸出量和每搏輸出量增加, 肺動脈楔壓、體循環(huán)血管阻力和肺血管阻力下降, 心率輕微增加和血壓下降。

總結綜上，每類藥物都有自身的優(yōu)點, 但也都有其不良反應, 大多在改善癥狀和提高患者生活質(zhì)量的同時會增加患者的死亡率, 所以尋找和研究新的正性肌力作用藥物是今后藥物研發(fā)的方向。

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