[科普中國(guó)]-我們體內(nèi)的抗體是如何對(duì)付各種病原體？

疫苗可以說(shuō)是人類在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最偉大的發(fā)明之一，每一種疫苗的誕生都意味著我們找到了可能戰(zhàn)勝某種傳染性疾病的方法。在新冠病毒影響全球的今天，研制相應(yīng)的疫苗也成為了全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。

科學(xué)家研發(fā)針對(duì)新冠病毒的疫苗

（圖源：https://www.bmbf.de/en/coronavirus-status-of-vaccine-development-11210.html）

疫苗之所以能夠發(fā)揮作用，是因?yàn)樗艽偈谷梭w產(chǎn)生抗體（antibody），從而達(dá)到免疫（immune）的效果。那么，抗體是如何產(chǎn)生的，又怎么發(fā)揮作用呢？

人體內(nèi)駐扎著近1億種“特種部隊(duì)”

抗體是適應(yīng)性免疫的成員，具有特異性，即特定抗體會(huì)結(jié)合病原體表達(dá)的特定抗原（antigen）。**為了應(yīng)對(duì)各種自然界存在的各種病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲（統(tǒng)稱為病原體），**科學(xué)家估計(jì)，**人體大約需要1億種抗體。**這就像是人體內(nèi)駐扎著1億種“特種部隊(duì)”隨時(shí)待命，準(zhǔn)備出擊。抗體是由B細(xì)胞產(chǎn)生的，也就是說(shuō)人體所需要的B細(xì)胞種類約為1億種。

然而，人體所有的細(xì)胞均來(lái)源于受精卵的分裂，除了復(fù)制時(shí)可能出現(xiàn)的些許差錯(cuò)，所有子代細(xì)胞的DNA都是受精卵DNA一模一樣的拷貝。DNA就像編碼信息可以被解密為另一種語(yǔ)言——蛋白質(zhì)，抗體的化學(xué)本質(zhì)也是蛋白質(zhì)，如果是這樣的話，每個(gè)B細(xì)胞應(yīng)該會(huì)產(chǎn)生同樣的抗體。那么抗體的多樣性又是從何而來(lái)呢?

日本科學(xué)家利根川進(jìn)（Susumu Tonegawa）于1977年解開了這個(gè)謎，十年后他也因闡明抗體多樣性的遺傳原理獲得諾貝爾獎(jiǎng)。利根川進(jìn)假定傳統(tǒng)的理論總體上是正確的，但是可能有例外。所有的B細(xì)胞起初具有相同的DNA，但當(dāng)他們分化成熟后，用于制造抗體的基因改變了、多樣化了。通過(guò)研究比較成熟的B細(xì)胞和未成熟的B細(xì)胞的DNA序列，這一假設(shè)被證實(shí)，并且科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了抗體基因的模塊化設(shè)計(jì)（modular design）。

未成熟的B細(xì)胞有4大類抗體基因模塊，每一類又由序列稍有不同的基因拷貝組成，而成熟的B細(xì)胞從這4類基因進(jìn)行選擇和組合，從而形成自身獨(dú)特的基因。就像玩紙牌一樣，同樣一副牌，洗牌之后，每個(gè)人抽到的組合多種多樣。

未成熟和成熟B細(xì)胞的抗體基因組成（圖源：參考文獻(xiàn)[1]）

成熟B細(xì)胞中抗體的重鏈和輕鏈基因均由這種混合-匹配的策略（mix-and-match strategy）形成，由此可以產(chǎn)生約1千萬(wàn)種不同的B細(xì)胞。加上DNA片段連接時(shí)可能會(huì)發(fā)生的核酸刪減或額外增加，B細(xì)胞的多樣性也會(huì)進(jìn)一步增加，因此人體內(nèi)的抗體的種類可以達(dá)到大約1億種。

同樣的原則在生物世界并不罕見，例如，20種氨基酸可串聯(lián)折疊成無(wú)數(shù)種蛋白質(zhì)大分子，4種脫氧核糖核苷酸可組成各種DNA遺傳信息，單糖分子的組合連接形成各種多糖……

蛋白質(zhì)（左），基因（中）及多糖（右）的組成示意圖（作者改編）

這些結(jié)構(gòu)最小的單元就像計(jì)算機(jī)程序代碼中的碼元，即使二進(jìn)制里看似無(wú)比簡(jiǎn)單的0和1也可以組成無(wú)數(shù)序列，編程出令人驚嘆的內(nèi)容。生命的設(shè)計(jì)師將同一個(gè)原則應(yīng)用得非常巧妙。

抗體的死亡之吻

在我們還沒接觸到病原體之前，基因早就準(zhǔn)備了多種多樣的抗體，那么它們是如何發(fā)揮作用的呢？

當(dāng)某種病原體入侵體內(nèi)時(shí)，最初由相應(yīng)B細(xì)胞表面的抗體識(shí)別病原體表達(dá)的抗原，此時(shí)的抗體也叫B細(xì)胞受體（B cell receptors, BCRs）。每個(gè)B細(xì)胞約有1萬(wàn)個(gè)BCR，某個(gè)B細(xì)胞的BCR撞上與它匹配的抗原后，B細(xì)胞被刺激，就會(huì)增殖，而且**B細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榭贵w制造工廠（此時(shí)叫漿細(xì)胞），**一邊生產(chǎn)一邊將抗體運(yùn)送出細(xì)胞到血液中，去對(duì)付同樣在增殖的病原體。

抗體的結(jié)構(gòu)可分為Fab（fragment antigen-binding）片段和Fc（fragment constant）片段，F(xiàn)ab含有可變區(qū)，即每種抗體具有不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體受到特定抗原刺激后，B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生特異性抗體——一支專業(yè)對(duì)抗入侵者的敢死隊(duì)。

抗體結(jié)構(gòu)示意圖（圖源：參考文獻(xiàn)[1]）

抗體就像連接抗原和巨噬細(xì)胞的橋梁，一端（Fab）結(jié)合抗原，另一端（Fc）結(jié)合巨噬細(xì)胞膜表面Fc受體，從而介導(dǎo)抗原被巨噬細(xì)胞所吞噬。**這就像抗體給予抗原一個(gè)死亡之吻，讓巨噬細(xì)胞將其毀滅，**只不過(guò)抗體也作為抗原抗體復(fù)合物的一部分和抗原同歸于盡了，免疫系統(tǒng)的很多成員都是這樣勇敢無(wú)私地保衛(wèi)著主人的健康。

抗體的橋連作用（左）及巨噬細(xì)胞吞噬（右）（圖源：參考文獻(xiàn)[1] ）

免疫系統(tǒng)的記憶功能讓疫苗能發(fā)揮作用

為了應(yīng)對(duì)不同病原體，我們體內(nèi)存在多種B細(xì)胞，但每種B細(xì)胞的數(shù)量并不多，只有在特定病原體入侵時(shí)，人體才會(huì)生產(chǎn)出更多能對(duì)付這種病原體的一類B細(xì)胞，這種現(xiàn)象在免疫學(xué)中被稱為克隆選擇性（clonal selection）。

這樣的設(shè)計(jì)一方面避免讓我們的血液被塞滿各種各樣的B細(xì)胞，因?yàn)楹芏郆細(xì)胞可能不會(huì)派上用場(chǎng)，例如，你可能一生都不會(huì)得SARS或艾滋病毒等等，就不會(huì)需要大量的能產(chǎn)生相應(yīng)抗體的B細(xì)胞。

另一方面，免疫應(yīng)答經(jīng)過(guò)大約1周，當(dāng)免疫系統(tǒng)將入侵者消滅完之后，B細(xì)胞不再接受刺激就會(huì)死亡，只留下少量的記憶B細(xì)胞。這讓機(jī)體下次遇到同樣敵人的時(shí)候能快速反應(yīng)作戰(zhàn)，免去幾天痛苦的戰(zhàn)爭(zhēng)，正所謂“知敵知己，百戰(zhàn)不殆”！

疫苗接種（圖源：Veer圖庫(kù)）

正是借用類似的策略，人類發(fā)明了疫苗，注射疫苗是為了協(xié)助免疫系統(tǒng)做好備戰(zhàn)準(zhǔn)備來(lái)對(duì)付兇猛的敵人。實(shí)踐中，用于預(yù)防接種的疫苗是一種結(jié)構(gòu)和病原體類似而毒性較弱的抗原。使用疫苗刺激B細(xì)胞時(shí)，免疫系統(tǒng)生產(chǎn)抗體的響應(yīng)就像是一場(chǎng)預(yù)演作戰(zhàn)，由此使機(jī)體認(rèn)識(shí)并記住敵人的面貌特征，當(dāng)真正的兇猛的敵人出現(xiàn)的時(shí)候，免疫系統(tǒng)就有更大的勝算了。

參考文獻(xiàn)：

1. Lauren Sompayrac, How The Immune Works （5th Edition）, John Wiley & Sons, Ltd, 2016;

2. L.松佩拉克，《免疫學(xué)概論》（原著第二版，李琦涵，施海晶等譯），化學(xué)工業(yè)出版社/現(xiàn)代生物技術(shù)與醫(yī)藥科技出版中心，2005；