[科普中國(guó)]-抗擊新冠病毒肺炎疫情，真菌感染也不能忽視

為了應(yīng)對(duì)2019年底出現(xiàn)的新冠病毒引發(fā)的肺炎疫情，目前各地正緊張有序開(kāi)展抗“疫”工作。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，在這一階段，真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。

新冠狀病毒電鏡圖

（圖片來(lái)源：國(guó)家微生物科學(xué)數(shù)據(jù)中心http://nmdc.cn/#/nCoV）

新冠肺炎和真菌感染有什么關(guān)系？

根據(jù)《柳葉刀》雜志1月30號(hào)發(fā)表的文章，武漢金銀潭醫(yī)院的專(zhuān)家對(duì)99例新型冠狀病毒肺炎患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎重癥患者有合并真菌感染的情況。在99例患者中，可疑合并真菌感染者5例，高于合并細(xì)菌感染者（1例）[1]。

實(shí)際上，這并不是真菌感染第一次進(jìn)入我們的視線。

基于2003年SARS經(jīng)驗(yàn)和重癥流感繼發(fā)侵襲性曲霉感染的案例報(bào)道，病毒感染后會(huì)顯著提高并發(fā)或繼發(fā)真菌感染的可能性，并顯著提高病死率。

2009年，日本發(fā)現(xiàn)一種新病原真菌-——耳念珠菌，該菌株具有多重耐藥和血液感染致死率高的特點(diǎn)，被稱(chēng)為“超級(jí)真菌”。

耳念珠菌掃描電鏡圖 （圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2）

2019年，《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道稱(chēng)，“超級(jí)真菌”在美國(guó)多地爆發(fā)，感染者會(huì)有發(fā)高燒癥狀，并伴隨各種器官衰竭、呼吸衰竭等表現(xiàn)，近50%感染者在90天內(nèi)身亡。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）已將耳念珠菌列入“緊急威脅”名單。

超級(jí)真菌在美國(guó)爆發(fā)

(圖片來(lái)源：http://qimg.hxnews.com/2019/0411/1554946740846.jpeg)

為此，北京大學(xué)第一醫(yī)院的專(zhuān)家呼吁：應(yīng)高度警惕新型冠狀病毒肺炎繼發(fā)侵襲性真菌感染，并針對(duì)新型冠狀病毒肺炎合并真菌感染進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[3]。

細(xì)菌、真菌、病毒，傻傻分不清楚

很多人分不清細(xì)菌、真菌和病毒。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：**細(xì)菌沒(méi)有核膜但是有細(xì)胞壁，真菌既有核膜又有細(xì)胞壁，而病毒沒(méi)有細(xì)胞壁，只有核酸分子和蛋白質(zhì)組成的外殼，**而且病毒是不能自身復(fù)制的。

真菌作為真核生物體，比細(xì)菌更為復(fù)雜。盡管世界上已命名的真菌大約三十萬(wàn)種，其中與疾病相關(guān)的不足500種，而真正能感染免疫健全個(gè)體的不足50種。部分環(huán)境中的真菌可以成為條件致病菌，能夠在免疫功能受損的宿主體內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重或致命的疾病。且由于真菌感染臨床癥狀不典型，與病毒性肺炎難以鑒別，其鑒定工作也是臨床微生物學(xué)家面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

真菌感染的臨床地位日益突出，已成為醫(yī)院感染的重要組成部分，侵襲性真菌感染在呼吸科越來(lái)越常見(jiàn)。有研究者提示，深部真菌感染如果不及時(shí)治療，就有可能出現(xiàn)“一著不慎，滿盤(pán)皆輸”的結(jié)果。

如何判斷是否是真菌感染？

根據(jù)真菌侵犯人體的部分，真菌感染通常分為四類(lèi)：淺表真菌病、皮膚真菌病、皮下組織真菌病及侵襲性真菌病。

淺表真菌病和皮膚真菌病又合稱(chēng)為淺部感染（Superficial Mycoses），指的是皮膚最外層的感染，例如手、足、甲癬等，主要感染的是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病，大多感染輕微容易診斷。

足癬 （圖片來(lái)源:veer圖庫(kù)）

皮下真菌病（Subcutaneous Mycoses），指的是真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染，往往經(jīng)過(guò)外傷發(fā)病，通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)引起廣泛傳播。通常較為少見(jiàn)，只發(fā)生在全身衰竭的病人體內(nèi)。

侵襲性真菌病（Invasive Fungal Disease），常在各種器官移植，獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)等免疫性缺失病人中發(fā)生，起源于肺，可以散播到全身器官。侵襲性真菌病每年導(dǎo)致大約150萬(wàn)人死亡，迫切需要建立新的抗真菌治療方法。

侵襲性真菌病肺部影像學(xué)表現(xiàn)（真菌感染區(qū)呈現(xiàn)團(tuán)塊狀高密度陰影）

(圖片來(lái)源：veer圖庫(kù))

抗擊新冠病毒肺炎，要警惕肺部條件致病真菌感染

肺部條件致病真菌感染最常見(jiàn)的病原真菌為曲霉，念珠菌和隱球菌。

從左向右依次為煙曲霉、念珠菌和新生隱球菌 (圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2、4)

肺部條件致病真菌感染通常發(fā)生在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者,因此有著預(yù)后差, 病死率高的特點(diǎn)：念珠菌病病死率30%-40%，曲霉病病死率高達(dá) 50%-100%。

在2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)疫情中,不少患者由于病情危重或不恰當(dāng)?shù)厥褂眠^(guò)量糖皮質(zhì)激素造成真菌感染,且診斷不及時(shí)，導(dǎo)致全身真菌播散而死亡[5]。

同時(shí)，在長(zhǎng)時(shí)間與人類(lèi)斗智斗勇的過(guò)程中，人類(lèi)病原真菌正在不斷突破自己的“上限”，條件致病菌新生隱球菌在中國(guó)出現(xiàn)了感染免疫健全人群的傾向[6]。近年來(lái)，深部真菌感染率呈現(xiàn)逐年遞增的勢(shì)態(tài)。據(jù)我國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)分析, 1993-2000年間醫(yī)院真菌感染率占比從13.9%上升24.4%[7]。

治療真菌感染難度在哪？

對(duì)于真菌感染，如能充分利用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段，早期快速精確診斷，及時(shí)進(jìn)行治療，可以有助于提高患者生存率并改善患者預(yù)后。但是，目前真菌的檢測(cè)仍缺乏一種簡(jiǎn)便、快速、敏感、特異的診斷方法。

常見(jiàn)的真菌感染的檢測(cè)方法有：血漿 (1-3)-β -D-葡聚糖 (BDG)測(cè)定、D-阿拉伯糖醇測(cè)定、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)。在檢測(cè)過(guò)程中，同樣存在著挑戰(zhàn)：

首先，真菌感染后的癥狀和體征沒(méi)有特異性,往往易被原發(fā)病或已存在的細(xì)菌、病毒感染所掩蓋。

其次，真菌感染的影像學(xué)改變呈多形性，經(jīng)常難與結(jié)核桿菌、病毒感染區(qū)分。

同時(shí)，病原體檢測(cè)不敏感，傳統(tǒng)真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低，也難以確定是污染、定植還是侵襲。

真菌感染的治療以及抗真菌感染藥物的消耗已成為住院患者醫(yī)療費(fèi)用支出的重要組成之一。但另一方面，抗真菌治療藥物十分有限，且現(xiàn)有的任何一種抗真菌藥都不能對(duì)所有真菌具有抗菌活性：

例如，克柔念珠菌對(duì)氟康唑天然耐藥,對(duì)絲狀真菌不具抗菌活性；

伊曲康唑、伏立康唑?qū)γ篃o(wú)效；

兩性霉素 B對(duì)葡萄牙念珠菌 、土曲霉、毛霉抗菌活性差；

卡泊芬凈對(duì)隱球菌 、鐮刀霉、接合霉無(wú)效。

此外，由于對(duì)真菌感染的不恰當(dāng)預(yù)防性治療可能導(dǎo)致真菌產(chǎn)生不同程度的耐藥性，耐藥菌株不斷增多。有報(bào)道，27.3%的菌株對(duì)氟康唑耐藥，19.5%的菌株對(duì)兩性霉素 B耐藥，16.7%的念珠菌對(duì)伊曲康唑耐藥。真菌的耐藥性問(wèn)題已成為免疫缺損病人治療過(guò)程中遇到的主要問(wèn)題,尤其是放療化療、器官移植以及人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。

真菌感染帶來(lái)的威脅，是全球性的大問(wèn)題。要想打贏與真菌對(duì)抗的這場(chǎng)戰(zhàn)役，需要多學(xué)科多方位的協(xié)同作戰(zhàn)，加強(qiáng)國(guó)際合作交流，提高對(duì)公眾的科普教育，建立創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)。

有關(guān)病原性真菌規(guī)范化的分子檢測(cè)、耐藥性分析以及傳播規(guī)律研究還有很大空間，同時(shí)對(duì)其感染機(jī)制的深化研究和新藥開(kāi)發(fā)也是當(dāng)務(wù)之急。

參考文獻(xiàn)：

1. Chen N., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.Lancet. 2020. pii: S0140-6736(20)30211-7. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

2. Yue et al. Filamentation in Candida auris, an emerging fungal pathogen of humans: passage through the mammalian body induces a heritable phenotypic switch.Emerging Microbes & Infections.2018.7:188. doi: 10.1038/s41426-018-0187-x.

3. 【警惕】新型冠狀病毒肺炎繼發(fā)侵襲性真菌感染. 2020. 公眾號(hào)“醫(yī)學(xué)真菌學(xué)術(shù)交流”。

4. Ouyang et al., Aspergillus fumigatus phosphoethanolamine transferase gene gpi7 is required for proper transportation of the cell wall GPI-anchored proteins and polarized growth.Sci Rep. 2019. 9(1):5857. doi: 10.1038/s41598-019-42344-1.

5. 劉惠媛等. 12例 SARS患者死亡危險(xiǎn)因素分析.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué).2003.15:526-528.

6. 白向征等. 病原真菌與“協(xié)同健康”. 2019. 公眾號(hào)“中科院之聲”.

7. 鐘南山等. 深部真菌感染:新的挑戰(zhàn)與展望.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2006. 29(5):289-290.