[科普中國]-一滴指尖血就能知道胎兒性別？

近日，巴西一家實驗室的最新研究引起了小編的注意，該研究稱只需懷孕8周，孕婦指尖的一滴血就可以檢測出寶寶性別，并宣稱準(zhǔn)確率高達(dá)100%。這是不是意味著人們將來可以像測血糖一樣簡單快速地預(yù)知胎兒性別，甚至代替現(xiàn)在的產(chǎn)前遺傳性疾病診斷方式呢？

圖1.指尖取血（圖片來自參考文獻(xiàn)8）

目前的產(chǎn)前檢查是如何進(jìn)行的？

在中國，隨著二胎政策的開放，越來越多的家庭開始準(zhǔn)備好迎接新生命的降臨。同時，得益于現(xiàn)代物質(zhì)條件的提高以及科技日新月異的發(fā)展，人類優(yōu)生優(yōu)育的愿望也在逐步實現(xiàn)。

目前，就產(chǎn)前檢查來說，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)分會制定的指南要求，推薦無妊娠合并癥者妊娠最遲10周進(jìn)行首次產(chǎn)檢并登記信息后直至生產(chǎn)前，孕婦都將接受一系列包括母體和胎兒在內(nèi)的各項指標(biāo)檢查。

其中孕中期（妊娠約16-20周）可通過基于超聲波掃描和孕婦血清生化指標(biāo)來進(jìn)行唐氏等染色體異常性疾病的篩查。由于孕婦自身的身體狀況常會影響這些指標(biāo)的浮動，并且這兩種方法均存在2％-7％的高假陽性率，所以它們?nèi)匀痪哂幸欢ň窒扌浴?/p>

一旦這些檢測結(jié)果懷疑胎兒存在非整倍體風(fēng)險，就需要采用創(chuàng)傷性方法，如絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)以便最終確診。不過，許多女性不僅會因侵入性檢測而感到身體不適，創(chuàng)傷性方法還會引起1％-2％的流產(chǎn)風(fēng)險。甚至臨床上有調(diào)查表明，由于醫(yī)務(wù)人員的操作失誤可導(dǎo)致高達(dá)6.8%的流產(chǎn)率。

圖2. 中國現(xiàn)階段常規(guī)醫(yī)院產(chǎn)檢項目和時間表

開篇提到的無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測是如何進(jìn)行的？

近年來，一種新的產(chǎn)前檢測方法已進(jìn)入市場，并正在悄悄改變產(chǎn)前檢測的方式，這就是無創(chuàng)性產(chǎn)前檢測（Non-invasive prenatal testing，簡稱NIPT）。它的出現(xiàn)為我們提供了介于血清篩查和侵入性診斷檢測之間的新選擇。

NIPT技術(shù)始于1997年，來自香港的學(xué)者盧煜明在30名懷有男嬰的孕婦外周血漿以及血清中首次擴(kuò)增出了男性y染色體的基因，陽性率可達(dá)80%，且懷有女嬰的13名孕婦y染色體檢出率為0。

這項發(fā)現(xiàn)證實了在孕婦外周血中胎兒DNA（cell free fetal DNA，cffDNA）的存在。學(xué)術(shù)上將這種DNA稱為循環(huán)游離胎兒DNA，它的濃度約3%-13%，被認(rèn)為主要來自胎盤，并在分娩后數(shù)小時內(nèi)從母體血液中清除。憑借在無創(chuàng)產(chǎn)前胎兒DNA檢查方面做出的開拓性貢獻(xiàn)，盧煜明教授獲得2016年未來科學(xué)大獎中的“生命科學(xué)獎”。

圖3. cffDNA的產(chǎn)生以及NIPT技術(shù)示意圖（圖片來自參考文獻(xiàn)3，有改動）

什么情況下可以采用NIPT技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前檢查？

隨著PCR技術(shù)和二代測序技術(shù)的發(fā)展和普及，NIPT于2011年8月首次在香港發(fā)布，并于2011年10月在美國推出，臨床上，許多發(fā)達(dá)國家已用來確定胎兒染色體非整倍體的可能性。根據(jù)美國婦產(chǎn)科醫(yī)師大會的資料，可適用于的風(fēng)險因素包括：

1）產(chǎn)婦年齡在35歲或以上;

2）胎兒超聲檢查結(jié)果顯示非整倍性風(fēng)險增加;

3）有唐氏綜合征的先前妊娠史;

4）非整倍體陽性檢測結(jié)果，包括孕早期，連續(xù)或整合篩查，或四聯(lián)篩查等。

圖4.全球可進(jìn)行NIPT篩查的國家（陰影區(qū)域為可進(jìn)行的地區(qū)；圖片來自國際婦女健康雜志，數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止到2015年）

現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，NIPT比血清篩查更準(zhǔn)確，產(chǎn)生的假陽性和假陰性較少，但目前僅具有篩查意義，尚無診斷意義。與手術(shù)相關(guān)的身體風(fēng)險僅與抽血有關(guān)并且沒有造成流產(chǎn)的可能性。

同時，隨著技術(shù)靈敏度和特異性的提升，早在妊娠5-7周時就可以在母親血漿中檢測到cffDNA，但至少要8周后檢測結(jié)果才能更準(zhǔn)確。這是因為孕婦外周血中cffDNA的含量將隨著妊娠時間的推移而增加，有臨床Meta分析結(jié)果稱，NIPT對于性別這一指標(biāo)的檢測在妊娠10周的準(zhǔn)確率可達(dá)100%，相比較傳統(tǒng)篩查方式所需的妊娠16周，其優(yōu)勢不言而喻。

圖5. NIPT技術(shù)表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)產(chǎn)檢技術(shù)的準(zhǔn)確性（圖片來自參考文獻(xiàn)7，有改動）

NIPT技術(shù)目前的局限性在哪里？

在孕婦整個外周血的游離DNA中，胎兒DNA所占母體DNA的比例可能受母體體重指數(shù)，種族，胎齡，非整倍體類型，單胎妊娠與多胎妊娠以及嵌合體的影響，而NIPT檢測的準(zhǔn)確性恰恰是由此比例決定的。

另外，雖然NIPT的敏感性和特異性很高，但它們?nèi)圆皇窃\斷性的，文獻(xiàn)中也確實報道過假陽性和假陰性的例子（雖然出現(xiàn)概率低于傳統(tǒng)非侵入式篩查）。同時，母體嵌合體的發(fā)生、雙胞胎、胎兒死亡或母體腫瘤，都可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)果。

事實上，在普及程度較廣的發(fā)達(dá)國家，每家公司所掌握技術(shù)的專業(yè)程度，包括所使用的分析算法等可能都會導(dǎo)致分析結(jié)果的差異性。而平均獲得報告的時間，客戶獲得支持服務(wù)的可及性以及銷售代表的技術(shù)知識都可能會是導(dǎo)致孕媽們是否選擇該技術(shù)的考慮因素。

此外，遺傳咨詢師的缺乏進(jìn)一步加深了人們對于不能對NIPT的風(fēng)險進(jìn)行有效評估所帶來的擔(dān)憂，尤其是NIPT不具診斷性，并且其敏感性和特異性因條件而異。因此，NIPT并不能完全替代侵入性產(chǎn)前檢查成為產(chǎn)前診斷遺傳性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。

在中國，情況可能更為復(fù)雜，檢測市場的不規(guī)范（主要是缺乏完善的遺傳咨詢師資質(zhì)評價體系以及遺傳咨詢師的缺乏），人群基本理論知識的普及程度，以及更為昂貴的收費(fèi)（相較被納入醫(yī)保接近免費(fèi)的傳統(tǒng)篩查方式而言），都使得NIPT離真正取代B超以及血清學(xué)指標(biāo)等傳統(tǒng)的產(chǎn)前篩查方式尚有一段距離。

憑“產(chǎn)前一滴血”完成全部產(chǎn)檢的時代真的到來了？

此時，當(dāng)我們再回到本文初提到的最新研究，“指尖一滴血”是否可以在現(xiàn)階段靠譜的完成一系列復(fù)雜的產(chǎn)前篩查過程呢？

首先，我們需要明確的一點(diǎn)是，鑒定胎兒性別一般來說不具備醫(yī)學(xué)意義，同時也被我國法律嚴(yán)格管制。除非胎兒可能患有嚴(yán)重的伴性遺傳病，才會通過篩查胎兒性別來規(guī)避患病風(fēng)險。

這篇來自巴西的最新研究論文聲稱，僅需要一滴妊娠時間大于等于8周的孕婦外周毛細(xì)靜脈血（指尖血）便可檢測出男嬰的性染色體y染色體基因。從我們之前的分析和總結(jié)來看，這一說法是可信的。但采樣區(qū)域——指尖的消毒工作，對于檢測結(jié)果的陽性率至關(guān)重要，畢竟孕婦的手部被外界DNA污染的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于無菌的靜脈血。

這篇文章中選取醇類消毒劑作為消毒方法的對照組結(jié)果也顯示，最終假陽性率高達(dá)40%。另外，文章中的結(jié)果也顯示了不管是靜脈血還是毛細(xì)靜脈血（指尖血），現(xiàn)有的技術(shù)手段并不足以提高妊娠早期（