[科普中國]-餓了嗎？讓細胞自噬吧！

細胞自噬（Autophagy）這一名詞隨著諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的揭曉而家喻戶曉。Autophagy一詞源自希臘。前綴auto-，意思是“自己的”，而phagein，則譯為“吃”。細胞自噬，顧名思義就是細胞自己“吃”自己（圖1）。

圖1單龍形玉環(huán)（試圖咬自己一口的龍）

簡單的來說，細胞自噬就是真核生物的細胞把自己一些已損壞的蛋白質或細胞器等“吃掉”，快速地提供能量和原材料來維持自身的正常運轉（圖2）。這就好比廢品回收站處理廢舊，先將廢舊回收到指定地點，經過一系列處理后實現再利用。

圖2 細胞自噬過程

如此不（sang）可（xin）或（bing）缺（kuang）的生理過程，人類當然不是現在才發(fā)現。早在20世紀50年代中期，研究人員就發(fā)現了細胞里的這個“廢品回收站”（溶酶體）和其廢舊處理的“工具”（酶），以及走街串巷收廢舊的“自噬體”（膜囊）。60年代時就已經在這個“廢品回收站”內找到了大量的細胞內部物質，乃至整個的細胞器。據此，研究人員認為，溶酶體似乎有將大量細胞內物質轉入的機制。說到這里不得不提到這位比利時科學家，克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）（圖3）。在1974年因為溶酶體和過氧化物酶體的發(fā)現，被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，同時也是“自噬”這一詞的命名人。

圖3 克里斯汀?德?迪夫

接著在70到80年代間，研究人員闡明了另一種途徑的自噬，即“蛋白酶體”。 同樣，因為“泛素介導的蛋白質降解的發(fā)現”，阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和歐文·羅斯（Irwin Rose）三位科學家（圖4）被授予2004年諾貝爾化學獎。

圖4 從左到右依次為阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科、歐文·羅斯

盡管人類對自噬的研究不曾中止，但依然有諸多謎團尚未解開。例如，泛素介導蛋白質降解的發(fā)現，盡管展示了蛋白酶體高效降解單個蛋白的機制，但并沒有解釋細胞是如何降解更大的蛋白質復合物以及受損的細胞器等問題。
時至今日，這位神似宮崎駿的日本科學家大隅良典（圖5）發(fā)現并闡釋了細胞自噬的機理，并證明了人類細胞也遵循類似的機制，也因此摘取了2016年度的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

圖5 左為大隅良典，右為宮崎駿

大隅的研究主要是針對面包酵母菌的“廢品回收站”——液泡（與動物細胞里溶酶體功能近似）展開的。那么問題來了！酵母菌這么小，它的“回收站”更小，如何觀察它的自噬呢？
大隅推論，如果他能在液泡中自噬行為發(fā)生的時候阻斷這一過程的蛋白質分解，那么自噬體就將在液泡中累積，從而暴露在顯微鏡下。也就是說，只允許“回收站”不斷回收 “廢舊”但不進行處理，如此“廢舊”越囤越多“回收站”自然如氣球般越吹越大格外醒目。
基于這個推論，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母菌株，并讓這些酵母菌“挨餓”以激發(fā)自噬。結果自然是顯著的，短短幾個小時內，液泡中就充滿了未被降解的自噬體（圖6）。

圖6 自噬體囤積與基因篩選

大隅借此進一步認識到，如果控制自噬過程的重要基因失活，那么自噬體的大量積累就不應發(fā)生。由此，大隅設計實驗將酵母細胞暴露在一種能隨機在多個基因中引起突變的藥物里，然后誘導自噬發(fā)生。在研究了上千種酵母細胞的突變型后，成功的篩選出了15種與自噬有關的關鍵基因（圖6）。
這些基因通過控制相關蛋白質及蛋白質復合物的合成來調控自噬過程，且每種蛋白質負責調控自噬體啟動與形成的不同階段（圖7）。在識別出酵母自噬的機制之后，基于這個方法，很快便在包括人的其他真核生物細胞里發(fā)現了幾乎一樣的運行機制。

圖7 蛋白質及復合物調控自噬過程

自噬機制的發(fā)現與闡釋讓人類在探尋生命奧秘的旅程中邁出了堅實的一步，同時也為癌癥與神經性退行疾病的治療上開拓了廣闊的前景。
對于癌癥來說，如果細胞自噬系統(tǒng)出了問題，正常細胞可能會轉化成癌細胞。保證正常細胞的自噬，可以在一定程度上預防細胞癌變。另外，癌癥細胞也會自噬，不斷吃掉自己，從而避免免疫系統(tǒng)和其它治療手段的攻擊。例如，在采用饑餓療法（切斷癌細胞營養(yǎng)）時，癌細胞可以“吃掉”自己保證存活，甚至進入休眠狀態(tài)，在條件適宜的時候迅速反彈，導致再次惡化。假使能夠抑制癌細胞的自噬，那么饑餓療法的效果將會大大加強。
神經細胞對于自噬最為敏感。自噬問題會迅速地影響、阻礙神經信號傳導，導致神經退行性疾?。ㄟ@里的神經性退行疾病主要指阿爾茲海默癥和帕金森）。
阿爾茲海默患者的腦細胞自噬異常活躍，“吃掉”了過量的β-淀粉樣蛋白，但這種蛋白被自噬吃下后并沒不能與溶酶體很好融合，反而在細胞中大量囤積，導致細胞病變。若能夠抑制自噬機制，那么就能夠減緩阿爾茲海默的發(fā)展。而帕金森則與此相反，直接的病因是腦細胞里的一種有害突觸蛋白過量積聚，以至于自噬停擺。所以在早期階段就觸發(fā)自噬機制去“吃掉”它們，就可以減少積聚防微杜漸。
最后，用大隅良典的一句話來詮釋這項見微知著的發(fā)現。You can answer the most basic and important questions about the nature of life through yeasts（通過酵母，你可以回答有關生命最基礎和最重要的問題）。