[科普中國]-酒石酸伐尼克蘭片

酒石酸伐尼克蘭片，適應(yīng)癥為本品適用于成人戒煙。

警示語使用伐尼克蘭的患者，有報告出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)精神癥狀，包括但不限于抑郁、自殺意念、自殺企圖和完成自殺。某些報告可能與停止吸煙的患者的尼古丁戒斷癥狀難以區(qū)分。抑郁情緒可能是尼古丁的戒斷癥狀，在進行非藥物戒煙的吸煙者中已經(jīng)有過一些報告，并且偶有自殺想法的報告。不過，服用伐尼克蘭且繼續(xù)吸煙的患者也曾出現(xiàn)上述部分癥狀。
所有使用本品治療的患者都應(yīng)當(dāng)觀察其神經(jīng)精神癥狀，包括行為改變、敵意、激越、抑郁情緒和自殺相關(guān)事件，包括自殺意念、行為和企圖自殺。在上市后經(jīng)驗中，這些癥狀與原有精神疾病的惡化和自殺，在使用伐尼克蘭戒煙的患者中都有報告。這些報告的癥狀多發(fā)生于使用伐尼克蘭治療期間，但部分也出現(xiàn)在停止治療后。
建議患者及護理人員，當(dāng)觀察到患者出現(xiàn)激越、敵意、抑郁情緒，行為或思維等非自身典型性的改變時，或患者產(chǎn)生自殺意念或自殺行為時，患者應(yīng)立即停止服用本品，并聯(lián)系醫(yī)護人員。在大多數(shù)上市后報道病例中，患者停止服用本品后癥狀消失；不過在某些病例中，這些癥狀持續(xù)存在。因此，應(yīng)對患者進行持續(xù)的監(jiān)測并提供支持治療，直到癥狀完全消除。

成份本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭
化學(xué)名稱：7,8,9,10-四氫-6,10-亞甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮雜卓-(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1:1)
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C13H13N3·C4H6O6
分子量：361.36

性狀本品為白色至類白色薄膜衣片（0.5mg 規(guī)格）或淡藍色薄膜衣片（1.0mg 規(guī)格），除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥本品適用于成人戒煙。

規(guī)格0.5mg，1.0mg。

用法用量劑量
本品用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg；患者應(yīng)設(shè)定戒煙日期并在此日期前1～2周開始服用本品。
第1-3日 0.5mg，每日1次（白色片）
第4-7日 0.5mg，每日2次（白色片）
第8日~治療結(jié)束 1mg，每日2次（淡藍色片）
對無法耐受本品不良反應(yīng)的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。
患者應(yīng)服用本品治療12周。
對于經(jīng)12周治療戒煙成功的患者，可考慮續(xù)加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg。
對于初始治療未成功或治療后復(fù)吸的患者，目前尚無后續(xù)12周療程的療效資料。
在戒煙治療中，復(fù)吸的風(fēng)險在緊隨治療結(jié)束的期間內(nèi)升高。在存在復(fù)吸高風(fēng)險的患者中，可以考慮藥物逐漸減量。
有戒煙意愿的患者，和獲得更多建議和支持的患者，戒煙治療更易成功。
特殊人群
腎功能損傷患者
輕(估測肌酐清除率]50ml/min且≤80ml/min)至中度(估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)腎功能損傷患者，不需調(diào)整劑量。
中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。
重度腎功能損傷患者(估測肌酐清除率[30ml/min)，推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應(yīng)從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品對于終末期腎病患者的臨床經(jīng)驗有限，因此不推薦在該人群中應(yīng)用本品(見【藥代動力學(xué)】)。
肝功能損傷患者
肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量(見【藥代動力學(xué)】)。
老年患者
老年患者不需調(diào)整劑量(見【藥代動力學(xué)】)。因老年患者更易發(fā)生腎功能減退，處方醫(yī)生應(yīng)考慮老年患者的腎功能狀況。
兒童患者
本品在兒童或18歲以下青少年人群中的安全性及有效性尚未確定。目前已有數(shù)據(jù)見【藥代動力學(xué)】。
尚不推薦本品應(yīng)用于該人群。
服用方法
本品應(yīng)用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

不良反應(yīng)無論是否接受戒煙治療，戒煙本身即伴隨多種癥狀。例如曾有報道試圖戒煙的患者出現(xiàn)煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設(shè)計及結(jié)果分析中未對所出現(xiàn)的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關(guān)性進行區(qū)分。
本品的多項臨床研究涉及約4,000名患者，治療時間最長為1年(平均給藥84天)。如出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常發(fā)生在治療的第一周，嚴重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。
完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg。報告最多的不良事件為惡心 (28.6%)。惡心多數(shù)發(fā)生在治療的早期，嚴重程度為輕至中度，很少導(dǎo)致治療的中斷。
因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中，治療組常見不良事件的治療中斷率為：惡心(2.7%，安慰劑組0.6%)、頭痛(0.6%，安慰劑組1.0%)、失眠(1.3%，安慰劑組1.2%)及夢境異常 (0.2%，安慰劑組0.2%)。
下表中所列為治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)，均按照系統(tǒng)器官種類及發(fā)生頻率排列：很常見(≥1/10)，常見(≥1/100至2000倍）的結(jié)合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。

毒理研究
遺傳毒性
以下體外和體內(nèi)試驗顯示伐尼克蘭沒有遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在 SD 大鼠生育力試驗中，雄性大鼠與雌性大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天（根據(jù)AUC，雄性大鼠與雌性大鼠分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg 每天2 次（BID）日暴露量的67 倍與36 倍）時未見生育力損害。但是經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15 mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的36 倍）的妊娠大鼠子代可見生育力降低，3 mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的9 倍）劑量組妊娠大鼠未見改變。
大鼠與家兔經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量分別達15 與30 mg/kg/天（根據(jù)AUC，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的36 倍與50 倍）未見致畸作用。動物試驗結(jié)果顯示，伐尼克蘭琥珀酸鹽對胎兒有影響。妊娠家兔經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達30 mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的50 倍）可見胎仔重量減輕；劑量為10mg/kg/天（根據(jù)AUC 相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg BID 日暴露量的23 倍）時未見該現(xiàn)象。此外，妊娠大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15 mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mgBID 日暴露量的36 倍）可見子代生育力降低，聽覺驚嚇反應(yīng)增強。
致癌性
CD-1 小鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭劑量達20 mg/kg/天（根據(jù)AUC 約為人最大推薦日暴露量的47 倍）連續(xù)2 年，未見腫瘤發(fā)生率增加。
SD 大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭劑量為1、5、15 mg/kg/天連續(xù)2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性別/劑量組）中，可見中、高劑量組冬眠瘤發(fā)生率增加（中劑量5mg/kg/天根據(jù)AUC 約為人最大推薦日暴露量的23 倍，1 例；高劑量15 mg/kg/天根據(jù)AUC 約為人最大推薦日暴露量的67 倍，2 例）。尚未確立該發(fā)現(xiàn)與人體的臨床相關(guān)性。雌性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)吸收：
伐尼克蘭一般在口服給藥后3～4小時達到血漿峰濃度。健康志愿者多次口服給藥后，血藥濃度可在4天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)?？诜o藥吸收完全，系統(tǒng)生物利用度高。伐尼克蘭口服生物利用度不受食物和給藥時間的影響。
分布：
伐尼克蘭分布于包括腦組織的各種組織中。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積平均為415升(%CV=50)。伐尼克蘭血漿蛋白結(jié)合率低(≤20%)，且與年齡及腎功能無關(guān)。在嚙齒動物，伐尼克蘭能通過胎盤并在乳汁中分泌。
生物轉(zhuǎn)化：
伐尼克蘭代謝率很低，92%以原形藥物經(jīng)尿排出，不足10%以代謝產(chǎn)物排出。尿中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羥基伐尼克蘭。體循環(huán)中與伐尼克蘭相關(guān)的物質(zhì)91%為原形藥物。體循環(huán)中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-轉(zhuǎn)葡糖基伐尼克蘭。
體外研究顯示伐尼克蘭不抑制細胞色素P450酶(IC50>6,400ng/ml)。經(jīng)抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細胞中，伐尼克蘭未誘導(dǎo)細胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，對于主要由細胞色素P450酶所代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學(xué)參數(shù)的可能性不大。
排泄：
伐尼克蘭的清除半衰期約為24小時，其腎臟排泄主要通過腎小球濾過及腎小管借助于有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白OCT2的主動分泌。
線性/非線性：
單次給藥(0.1-3mg)或重復(fù)給藥(1-3mg/日)時，伐尼克蘭具有線性動力學(xué)特征。
特殊人群的藥代動力學(xué)：
特定藥代動力學(xué)研究及群體藥代動力學(xué)分析所顯示，伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)不因年齡、種族、性別、吸煙狀況或合并用藥的不同而發(fā)生有顯著臨床意義的變化。
肝功能損傷患者：
因伐尼克蘭基本不經(jīng)肝臟代謝，肝功能損傷患者應(yīng)用該藥時其藥代動力學(xué)參數(shù)不受影響(見【用法用量】)。
腎功能損傷患者：
對于輕度腎功能損傷的受試者(估測肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克蘭藥代動力學(xué)參數(shù)無變化。與腎功能正常受試者(估測肌酐清除率