[科普中國(guó)]-注射用帕尼培南倍他米隆

注射用帕尼培南倍他米隆，適應(yīng)癥為本品適用于治療下列敏感菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、 腸球菌屬、粘膜炎莫拉菌、大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、摩氏摩根菌屬、普羅威登斯菌屬、流感嗜血桿菌、假單孢菌屬銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、消化鏈球菌、擬桿菌屬、普雷奧菌屬引起的下列感染癥：〇敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎〇深部皮膚感染癥、淋巴管(結(jié))炎〇肛門膿腫、外傷和燒傷以及手術(shù)創(chuàng)傷的繼發(fā)感染、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎〇咽喉炎、扁桃體炎(扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、急性支氣管炎、肺炎、肺膿癥、膿胸慢性呼吸道疾病的繼發(fā)感染〇腎盂腎炎、膀胱炎〇前列腺炎（急、慢性）、附睪炎〇腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫。〇膽囊炎、膽管炎、肝膿腫。〇子宮附件炎、 子宮內(nèi)感染、 子宮旁結(jié)合織炎、前庭大腺炎。〇化膿性腦膜炎。〇眼眶感染、眼內(nèi)炎(含全眼球炎)。〇中耳炎、鼻竇炎、化膿性唾液腺炎。〇頜炎、顎骨周圍蜂窩織炎。

成份本品為復(fù)方制劑，其組份為：
(1)0.25g(每支含帕尼培南0.25g及倍他米隆0.25g)
(2)0.5g(每支含帕尼培南0.5g及倍他米隆0.5g)。
1．帕尼培南：
化學(xué)名稱：(5R，6S)-6-[(1R)-1--羥乙基]-3-[(3S)-1-(1-亞氨基乙基)吡咯烷-3-基硫烷基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C15H21N3O4S
分子量：339．41
2．倍他米?。?br /> 化學(xué)名稱：3-苯甲酰胺丙酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C10H11NO3
分子量：193．20
3.輔料：氯化鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、鹽酸。

性狀本品上層為淡黃色至黃褐色凍干之塊狀物或粉末；下層為白色凍干之塊狀物或粉末，有引濕性。

規(guī)格(1)0.25g(每支含帕尼培南0.25g及倍他米隆0.25g)；
(2)0.5g(每支含帕尼培南0.5g及倍他米隆0.5g)。

用法用量成人，通常每日1g(效價(jià)，按帕尼培南計(jì)），分2次給藥，每次靜脈滴注30分鐘以上。
根據(jù)患者的年齡和病癥可適當(dāng)增減給藥劑量，對(duì)重癥或難治愈的感染癥患者，可增至每日2g(效價(jià))，分2次用藥。但是，對(duì)成年人每次給藥1g(效價(jià))時(shí)，滴注時(shí)間應(yīng)在60分鐘以上。
兒童通常每日30～60mg(效價(jià))/kg體重帕尼培南，分3次給藥，每次靜脈滴注30分鐘以上。
根據(jù)患者的年齡和病癥可適當(dāng)增減給藥量，對(duì)重癥或難治愈的感染癥患者，可增至每日100mg(效價(jià))/kg體重，分3～4次給藥，但是，本品的給藥量上限不得超過每日2g(效價(jià))。
[注射液的配制方法]
通常將0.25g及0.5g的滴注用克倍寧溶解在100ml以上的生理鹽水或5%的葡萄糖注射液中。但是，不能使用注射用蒸餾水，因?yàn)橐运鳛槿軇r(shí)溶液滲透壓不等張。
〈與用法和用量相關(guān)的注意事項(xiàng)〉
使用本品時(shí)，原則上應(yīng)做細(xì)菌藥敏試驗(yàn)。且用藥應(yīng)限于治療疾病所必須的最短期間[以防產(chǎn)生耐藥性菌]。

不良反應(yīng)在總計(jì)20，258個(gè)病例中，有2，119例（10.46%）報(bào)道有不良反應(yīng)（包括臨床檢驗(yàn)值異常），其中的主要不良反應(yīng)為ALT（GPT）升高（3.24%）、AST（GOT）升高（2.97%）、嗜酸性粒細(xì)胞增多（1.13%）、ALP升高（0.98%）、γ-GTP升高（0.86%）、LDH升高（0.82%）等。
1.嚴(yán)重不良反應(yīng)（罕見）
(1)罕見引起休克（低于0.01%）、過敏反應(yīng)癥狀（不適、口腔異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、出汗等）（發(fā)生率不明）。故應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(2)有可能出現(xiàn)皮膚粘膜眼綜合征（Stevens-Johnson綜合征，發(fā)生率不明）、中毒性表皮壞死癥（Lyell綜合征，發(fā)生率不明）。一旦發(fā)現(xiàn)類似癥狀，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(3)有可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭（低于0.1%）等嚴(yán)重的腎功能損害。故應(yīng)注意觀察，定期檢查腎功能，若出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(4)有可能出現(xiàn)驚厥（低于0.1%）、意識(shí)障礙（低于0.01%）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一旦發(fā)現(xiàn)類似癥狀，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。特別是有腎臟疾患的患者和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的患者有可能出現(xiàn)類似反應(yīng)，給藥時(shí)應(yīng)注意密切觀察。
(5)有可能出現(xiàn)伴有便血的偽膜性腸炎（低于0.1%）等嚴(yán)重的腸炎（初期癥狀：腹痛、腹瀉頻繁）。故應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(6)肝功能障礙（低于0.1%） ：有可能出現(xiàn)如爆發(fā)性肝炎等嚴(yán)重肝功能障礙、黃疸病等。故應(yīng)注意觀察例如定期檢查，若出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(7)罕見出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥（低于0.01%）、全血細(xì)胞減少癥（低于0.01%）、溶血性貧血（低于0.01%）等。故應(yīng)注意觀察例如定期檢查，若出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理。
(8)罕見出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X射線檢查異常、嗜酸細(xì)胞增多等癥狀的間質(zhì)性肺炎（低于0.01%）、伴有嗜酸細(xì)胞增多肺浸潤(rùn)（PIE）綜合征（發(fā)生率不明）。一旦出現(xiàn)類似癥狀，應(yīng)立即停藥并作適當(dāng)處理，如使用腎上腺皮質(zhì)激素。
2.臨床重大不良反應(yīng)（同類藥）
血栓性靜脈炎 ：用其它的碳青霉烯類抗生素時(shí)，有可能引起血栓性靜脈炎。
3.其它不良反應(yīng)

注1）出現(xiàn)癥狀時(shí)，應(yīng)停藥并作適當(dāng)處理。
注2）進(jìn)行仔細(xì)觀察，一旦發(fā)現(xiàn)任何異常癥狀，應(yīng)停藥并做適當(dāng)處理。

禁忌（下屬患者禁用）
1.對(duì)本品所含成份有休克史的患者患者。
2.正在使用丙戊酸鈉的患者[參見【藥物相互作用】項(xiàng)]。
對(duì)本品所含成份有過敏史的患者原則上不給藥，不得不使用時(shí)應(yīng)慎用。

注意事項(xiàng)1．慎重用藥（對(duì)下列患者應(yīng)慎重給藥）
（1）對(duì)碳青霉烯類、青霉素類或頭孢烯類抗生素有過敏史的患者。
（2）本人或雙親、兄弟姐妹等親屬屬于過敏體質(zhì)，易發(fā)作支氣管哮喘、出疹、蕁麻疹等過敏性癥狀的患者。
（3）具有嚴(yán)重腎功能障礙的患者[易引起痙攣，意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)障礙]。
（4）肝功能障礙患者[有肝功能障礙惡化的危險(xiǎn)]。
（5）口服攝取不良或經(jīng)非口服途徑攝取營(yíng)養(yǎng)的患者，全身狀態(tài)很差的患者[可能患有維生素K缺乏癥．應(yīng)經(jīng)過仔細(xì)觀察后再給藥。]
（6）老年患者[參見【老年患者用藥】項(xiàng)]。
2．重要注意事項(xiàng)
因?yàn)闆]有確切的方法預(yù)知本品引起的休克、過敏樣反應(yīng)，故應(yīng)采取如下措施 ：
（1）使用前充分詢問病史，尤其必須確認(rèn)對(duì)抗生素的過敏史。
（2）必須準(zhǔn)備好發(fā)生休克時(shí)的急救措施。
（3）另外，從給藥開始到結(jié)束，患者應(yīng)處于安靜狀態(tài)，進(jìn)行仔細(xì)觀察，特別是開始給藥后，要注意觀察。
3．使用上的注意事項(xiàng)
將本品溶解配制成藥液后應(yīng)盡快使用。本品溶解時(shí)，其溶液呈無(wú)色至透明的淡黃色。但顏色的深淺對(duì)本品的療效無(wú)影響。另外，本品在溶解后不得不貯存時(shí)。也必須在室溫下貯存6小時(shí)之內(nèi)使用。
4．臨床檢驗(yàn)結(jié)果及其影響
（1）除了用檢尿糖用試紙反應(yīng)之外，用本尼迪特試劑、費(fèi)林試劑和Clinitest進(jìn)行的尿糖檢驗(yàn)結(jié)果有可能呈假陽(yáng)性，應(yīng)注意。
（2）直接庫(kù)姆斯試驗(yàn)的結(jié)果有可能呈陽(yáng)性。
（3）進(jìn)行尿膽原測(cè)定時(shí)，必須在采尿后3小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行測(cè)定，因本品在尿中隨著時(shí)間的推移棕色加深，從而影響測(cè)定結(jié)果。

孕婦及哺乳期婦女用藥（1）對(duì)孕婦或可能妊娠的女性患者，僅在治療的有益性超過危險(xiǎn)性時(shí)方可給藥[尚未確立妊娠期用藥的安全性]。
（2）哺乳期婦女應(yīng)盡量避免使用，不得不使用時(shí)應(yīng)終止哺乳。

兒童用藥本品對(duì)早產(chǎn)兒、新生兒的安全性尚未確立。

老年用藥盡管未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)老年患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)有別于對(duì)其他成年人產(chǎn)生的不良反應(yīng)，但給老年患者投用時(shí)仍需要注意以下幾點(diǎn)：
1．本品經(jīng)腎臟排泄，老年患者生理功能低下者可能出現(xiàn)血藥濃度的升高 。
2．使用本品的同類藥時(shí)，老年患者有可能出現(xiàn)因缺乏維生素K而導(dǎo)致的出血傾向。

藥物相互作用合并用藥時(shí)應(yīng)注意：

藥物過量尚無(wú)本品藥物過量的信息。

臨床試驗(yàn)在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（包括雙盲對(duì)照試驗(yàn)）表明，本品的總有效率達(dá)84.3%（1，761/2，089）。另外，對(duì)細(xì)菌性肺炎、慢性呼吸道感染、復(fù)雜性尿路感染進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果亦證實(shí)了本品的有效性。

藥理毒理[藥理]
1．抗菌作用
(1)帕尼培南抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性或陰性菌、需氧菌和厭氧菌均具有強(qiáng)大的抗菌活性，其抗菌活性與亞胺培南相同。
(2)帕尼培南對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定性。
2．對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠及大鼠感染癥的療效
帕尼培南對(duì)由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等各種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌引起的小鼠腹腔內(nèi)感染和由金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等引起的大鼠感染療效等于甚至優(yōu)于亞胺培南。
3．作用機(jī)制
帕尼培南對(duì)青霉素結(jié)合蛋白具有高親和性，可阻礙細(xì)菌的細(xì)胞壁合成從而起到殺菌作用。
[毒理]
1． 單次給藥毒性（LD50，mg/kg）

注)帕尼培南/倍他米隆等量配伍劑的LD50值
（三共研究所）
2． 反復(fù)給藥毒性
[大鼠：100·300·900mg/kg/日(分別指帕尼培南/倍他米隆100/100、300/300、900/900mg/kg/日，以下類同)、4周、靜脈及100·200·400mg/kg/日、90日、靜脈]
給90日的各群均未見可能屬本劑引起的異常所見。給4周的100 mg/kg以上群見到盲腸重量增加及少數(shù)例死亡以外，未見可能屬本劑引起的異常所見。
[狗：25·50·100·200 mg/kg/日、4周、靜脈及25·50·100mg/kg/日、90日、靜脈]
給4周及90日的25 mg/kg以上群見到流淚，皮膚發(fā)紅等，50mg/kg/以上群見到流淚以外、未見可能屬本劑引起的異常所見。
（三共研究所）
3． 生殖、發(fā)育毒性試驗(yàn)
[大鼠妊娠前及妊娠初期給藥試驗(yàn)·胎仔器官形成期給藥試驗(yàn)·圍產(chǎn)期及哺乳期給藥試驗(yàn)(均為100·200·400 mg/kg/日、靜脈)及家兔胎仔器官形成期給藥試驗(yàn)(20·40·80mg/kg/日靜脈)]
大鼠圍產(chǎn)期及哺乳期給藥試驗(yàn)的400mg/kg給藥群見到出生仔睪丸下降輕度延遲以外，對(duì)雌性動(dòng)物的受精、交尾、懷孕能力及哺乳能力無(wú)影響，也未見胎仔毒性(致死作用、致畸作用、發(fā)育障礙、視聽覺障礙、學(xué)習(xí)及運(yùn)動(dòng)能力障礙、生殖能力等)。
（三共研究所）
4．其它毒性試驗(yàn)：
(1)抗原性試驗(yàn)
用豚鼠、小鼠、家兔進(jìn)行的抗原性試驗(yàn)，未出現(xiàn)本劑免疫原性。
帕尼培南僅在豚鼠皮下給藥時(shí)，見到PCA反應(yīng)及全身過敏反應(yīng)陽(yáng)性例。
（三共研究所）
(2)致突變?cè)囼?yàn)
本品的回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，染色體異常試驗(yàn)及微核試驗(yàn)結(jié)果，未見異常。
（三共研究所）
(3)腎毒性
家兔單獨(dú)靜脈注射帕尼培南時(shí)，150mg/kg以上給藥量，觀察到近側(cè)腎小管變性壞死，但合用倍他米隆后可顯著抑制腎毒性。
（三共研究所）

藥代動(dòng)力學(xué)1．血藥濃度
腎功能正常的健康成年人志愿者和兒童單次靜脈滴注后，帕尼培南血藥濃度隨時(shí)間而變化如圖1和圖2所示。 血藥峰濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積隨劑量成比例增加。
消除半衰期與給藥劑量無(wú)關(guān)，健康成人志愿者帕尼培南的半衰期約為70分鐘，倍他米隆約為40分鐘。兒童帕尼培南的半衰期約為60分鐘，倍他米隆約為30分鐘。

2．分布
給藥后本品分布于痰液、前列腺、膽汁、子宮/卵巢/輸卵管、骨盆腔液、前房水、皮膚、中耳/上頜竇粘膜/扁桃體組織、口腔組織、唾液、腦脊液等各種組織和體液中。
3．代謝和排泄
無(wú)論何種給藥途徑帕尼培南均主要經(jīng)腎臟排泄。5名健康成年受試者靜脈滴注本品500 mg（效價(jià)）/500 mg滴注時(shí)間60分鐘，0-24小時(shí)中尿液中帕尼培南的回收率約為30%，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)的代謝物回收率約為50%。
4．腎功能損害時(shí)的藥動(dòng)學(xué)情況
（1）各種腎功能障礙的患者使用本品500 mg（效價(jià)）/500 mg，靜脈滴注時(shí)間60分鐘，腎功能障礙越嚴(yán)重，帕尼培南在體內(nèi)的滯留時(shí)間越長(zhǎng)，半衰期越長(zhǎng)，尿液中的排泄過程延遲。
帕尼培南

Mean±S.D.，注）24小時(shí)尿排泄率
倍他米隆

Mean±S.D.，注）24小時(shí)尿排泄率
（2）8例血液透析（HD）患者使用本品500 mg（效價(jià)）/500 mg單次靜脈滴注（滴注時(shí)間60分鐘），測(cè)量給藥后立即進(jìn)行4小時(shí)血液透析或未透析者的血藥濃度，帕尼培南和倍他米隆最高血藥濃度（Cmax）較健康成人分別高約1.9倍和3.8倍。非透析者的總清除率（CL）和健康成人相比，雖稍有減少，但透析者與健康成人基本相同。消除半衰期（t1/2）及血藥濃度曲線下面積（AUC）受HD的影響較大。
帕尼培南

n=8，Mean±S.D.（社內(nèi)資料）
倍他米隆

n=8，Mean±S.D.（社內(nèi)資料）
5.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
5名健康成年受試者進(jìn)行靜脈滴注， 每次500 mg(效價(jià))/500 mg，每日2次，持續(xù)給藥5日，共9次（第5日僅1次），每次滴注時(shí)間60分鐘，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下 ：
帕尼培南

n=5，Mean±S.D.
倍他米隆

n=5，Mean±S.D.注）本品1000mg（效價(jià)）/1000mg連續(xù)靜脈滴注1小時(shí)后的值（n=4）

貯藏室溫保存。

包裝西林瓶，10支/盒。

有效期2年(應(yīng)在商品包裝上所示的有效期內(nèi)使用)。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX200200491