[科普中國(guó)]-蛋白聚糖

簡(jiǎn)介

蛋白質(zhì)和糖胺聚糖用共價(jià)鍵連接所構(gòu)成的復(fù)合糖，一般多糖含量多于蛋白蛋白聚糖的示意圖質(zhì)。它是結(jié)締組織主要成分之一，由結(jié)締組織特化細(xì)胞或纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生。其主要功能是作為結(jié)締組織的纖維成分（膠原和彈性蛋白）埋置或被覆的基質(zhì)，也可當(dāng)作墊組織使關(guān)節(jié)滑潤(rùn)。1

蛋白聚糖是一類由核心蛋白與1條或多條共價(jià)連接的氨基聚糖所組成的糖復(fù)合物，是細(xì)胞膜、基底膜、特別是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成份，與組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能息息相關(guān)。2

蛋白聚糖是一類由氨基聚糖和核心蛋白所組成的化合物，其含糖量可高達(dá)95%以上，因而化學(xué)性質(zhì)更類似于多糖而不是蛋白質(zhì)，實(shí)際為含蛋白的多糖。

核心蛋白與糖胺聚糖共價(jià)結(jié)合的多肽鏈稱核心蛋白（core protein），它的種類很多，Mr從約2萬(wàn)~25萬(wàn)，其中不少于已測(cè)得其氨基酸序列。核心蛋白具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

（1）多數(shù)核心蛋白含有幾個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域；

（2）所有的核心蛋白都含有相應(yīng)的糖胺聚糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域；

（3）某些蛋白聚糖可通過(guò)核心蛋白中的特定結(jié)構(gòu)域，錨定在細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)的大分子上；

（4）有些核心蛋白尚含有具特異相互作用的結(jié)構(gòu)域。13

連接區(qū)（寡糖鏈）除透明質(zhì)酸外，所有糖胺聚糖鏈的延伸都是在一個(gè)與核心蛋白共價(jià)連接的所謂連接區(qū)（寡糖鏈）上進(jìn)行的。連接區(qū)合成的起始和糖肽間連鍵類型與糖蛋白中的相同，只是寡糖鏈形式有所不同。CS/DS鏈和HS/Hp鏈的連接區(qū)是一個(gè)四糖鏈：GlcUAβ(1→3)Galβ(1→3)Xylβ1-O-Ser，屬O-寡糖鏈；聚糖的二糖單位（己糖醛酸→己糖胺）裝配在它的非還原端GlcUA上。軟骨可聚蛋白中的連接區(qū)是另一形式的O-寡糖鏈，即O-GalNAc糖鏈，這是一個(gè)分支的六糖鏈，Siaα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→6(Siaα2→3Galβ1→3)GalNAcα1-O-Ser/Thr。CS或KS就是取代其中一個(gè)分支末端的Sia殘基與核心蛋白相連的。很多蛋白聚糖的連接區(qū)是N-寡糖鏈，例如存在于角膜中的小分子硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖（KSPG），其KS就是通過(guò)一個(gè)二天線復(fù)雜性N-寡糖鏈與核心蛋白連接的。14

蛋白聚糖的種類由于核心蛋白分子的大小和結(jié)構(gòu)不同和糖胺聚糖鏈的分子、數(shù)目、鏈長(zhǎng)、硫酸化部位和程度不同，形成的蛋白聚糖種類極多。早期根據(jù)其組織來(lái)源或（和）聚糖成分，有軟骨蛋白聚糖、硫酸皮膚素蛋白聚糖、角膜硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖等名稱。晚近Kjellen和Lindahl根據(jù)核心蛋白氨基酸序列的同源性，并綜合各種分類的依據(jù)，包括按其在細(xì)胞內(nèi)外的分布，把蛋白聚糖分成若干個(gè)家族，現(xiàn)舉例如下：

（1）大分子聚集型胞外基質(zhì)蛋白聚糖

（2）小分子富含亮氨酸胞外基質(zhì)蛋白聚糖

（3）跨膜胞內(nèi)蛋白聚糖1

蛋白聚糖聚集體前面述及軟骨可聚蛋白聚糖能以HA分子為主干形成典型的蛋白聚糖聚集體（proteoglycan aggregate）。每一可聚蛋白聚糖分子（平均Mr~250萬(wàn)）含KS鏈（Mr1萬(wàn)~1.5萬(wàn)）約50條，CS鏈（Mr2萬(wàn)~3萬(wàn)）約100條以及若干條O-連接寡糖鏈，它們分布在核心蛋白（Mr20萬(wàn)~30萬(wàn)）的不同區(qū)域，整個(gè)分子形如一個(gè)“試管刷”。在HA（Mr~200萬(wàn)）主干上有規(guī)則的每間隔約40nm結(jié)合一個(gè)蛋白聚糖單體（即一個(gè)核心蛋白加結(jié)合的糖胺聚糖，稱單體是相對(duì)于聚集體而言）。可聚蛋白聚糖對(duì)維持軟骨的形態(tài)和功能具有重要意義。1

蛋白聚糖的生物合成包括肽鏈的合成及糖鏈的合成。核心蛋白質(zhì)肽鏈的合成是蛋白聚糖合成的限速步驟，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行，其過(guò)程與一般蛋白質(zhì)相同。肽鏈的糖基化在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起始，在戈?duì)柤象w完成。氨基聚糖糖鏈的合成過(guò)程與糖蛋白者類似。亦由一系列糖基轉(zhuǎn)移酶催化逐個(gè)將活化單糖的糖基轉(zhuǎn)移到肽鏈及未完成的糖鏈，使之不斷延長(zhǎng)。糖基的硫酸化是在糖鏈的延長(zhǎng)過(guò)程中進(jìn)行的。由硫酸基轉(zhuǎn)移酶催化，從磷酸腺苷磷酸硫酸轉(zhuǎn)移硫酸基到糖基，糖鏈中的艾杜糖醛酸是由葡萄糖醛酸基在差向異構(gòu)酶催化下發(fā)生旋光異構(gòu)化形成的。4

蛋白聚糖的降解可在一系列細(xì)胞外酶或溶酶體中的細(xì)胞內(nèi)酶的催化下進(jìn)行。水解糖鏈的酶包括內(nèi)切糖苷酶及外切糖苷酶，分別催化水解糖鏈中的及糖鏈非還原末端的糖苷鏈。透明質(zhì)酸酶是了解最多的內(nèi)切糖苷酶。精細(xì)胞產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶對(duì)其穿過(guò)卵膜實(shí)現(xiàn)受精是必要的。細(xì)菌分泌的透明質(zhì)酸酶對(duì)其侵犯宿主組織有重要作用。氨基聚糖中的硫酸基由硫酸酯酶催化水解脫硫酸。脫硫酸常為氨基聚糖糖鏈降解的限速步驟。未經(jīng)脫硫酸則糖苷酶無(wú)法發(fā)揮作用。至于核心蛋白質(zhì)及連接蛋白質(zhì)的降解過(guò)程與一般蛋白質(zhì)相同。15

蛋白聚糖的生物學(xué)作用氨基聚糖及蛋白聚糖是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分之一。可與細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原、 纖粘連蛋白、 層粘連蛋白及彈性蛋白結(jié)合，構(gòu)成具有組織特性的細(xì)胞外基質(zhì)。像膠原一樣，不同組織的細(xì)胞外基質(zhì)中含有不同類型、不同含量的氨基聚糖及蛋白聚糖，并與其功能相適應(yīng)。例如，軟骨及長(zhǎng)骨的骨骺含較多硫酸軟骨素蛋白聚糖。硫酸軟骨素的保水性（由糖基的多羥基及多陰離子決定）使其占據(jù)一定的空間,具有一定的容量,這對(duì)于骨骺的生長(zhǎng)板尤其重要。硫酸軟骨素蛋白聚糖的缺乏或硫酸軟骨素的硫酸化不足均可縮減骺板的體積，從而導(dǎo)致肢體發(fā)育短小和畸形。氨基聚糖的多陰離子可結(jié)合二價(jià)陽(yáng)離子（如Ca2+）,這對(duì)組織的鈣化，尤其是骨鹽的沉積有重要作用。角膜中的蛋白聚糖主要含硫酸角質(zhì)素及硫酸皮膚素，且蛋白質(zhì)的含量較高,在角膜基質(zhì)的構(gòu)建及維持上有重要作用,從而使角膜基質(zhì)具有光透明性。細(xì)胞外基質(zhì)中的各種成分（包括氨基聚糖及蛋白聚糖）彼此交聯(lián)，形成孔徑不同或電荷密度不同的凝膠，不但使細(xì)胞外基質(zhì)連成一體，而且可以作為控制分子及細(xì)胞通過(guò)的篩網(wǎng)。這在腎小球及脈管基膜尤其重要。

透明質(zhì)酸的合成在發(fā)育中及創(chuàng)傷修復(fù)中的組織內(nèi)特別旺盛。 它可促進(jìn)細(xì)胞遷移及增殖， 并阻止細(xì)胞分化。當(dāng)細(xì)胞遷移達(dá)到特定的部位或增殖達(dá)到足夠的數(shù)量時(shí)，透明質(zhì)酸酶便將其降解。因此透明質(zhì)酸的作用似乎是防止細(xì)胞過(guò)早的分化。在組織分化及成熟階段，透明質(zhì)酸含量逐漸降低，同時(shí)伴有其他硫酸化氨基聚糖成分的增多。在不同的組織內(nèi)增加的硫酸化氨基聚糖種類不同。這些具有組織特點(diǎn)的氨基聚糖又可穩(wěn)定分化表型。這已在軟骨形成及角膜上皮分化中得到證明。

哺乳類動(dòng)物組織中的氨基聚糖的種類及含量隨生長(zhǎng)、發(fā)育及年齡而變動(dòng)。例如,胚胎發(fā)育早期,皮膚中的氨基聚糖幾乎全部由透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素組成。3 個(gè)月胎兒的皮膚中透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素的含量為成人者的20倍,5個(gè)半月的胎兒為5倍，足月胎兒為2倍。在胚胎發(fā)育過(guò)程中膠原纖維逐漸形成，它們的一部分又逐漸被硫酸皮膚素取代。至70歲以后膠原纖維周圍的氨基聚糖含量顯著降低，同時(shí)硫酸皮膚素所占的比重顯著增加。關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白聚糖亦隨年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)量與質(zhì)的改變：總量逐漸減少,硫酸角質(zhì)素逐漸取代硫酸軟骨素,糖所占比重下降，蛋白質(zhì)所占比重相對(duì)增加，從而導(dǎo)致組織的保水能力及彈性減弱?？梢?jiàn)，氨基聚糖及蛋白聚糖與老化過(guò)程有關(guān)。

某些氨基聚糖可與血漿蛋白結(jié)合。例如，肝素可與凝血相關(guān)的幾種凝血因子（如因子Ⅹ及凝血酶）及抗凝血酶Ⅲ(血漿α2糖蛋白)結(jié)合，從而抗凝血。動(dòng)脈壁內(nèi)膜的硫酸皮膚素蛋白聚糖可與血漿低密度脂蛋白結(jié)合。其結(jié)合作用可能主要由靜電引力造成，因?yàn)榈兔芏戎鞍椎妮d脂蛋白apo-B帶正電荷,可直接被帶負(fù)電荷的硫酸皮膚素吸引。此外，脂蛋白中的磷脂所帶的負(fù)電荷可借助于Ca2+而與氨基聚糖的陰離子基團(tuán)結(jié)合,此與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。除血漿蛋白外，肝素還可與毛細(xì)血管壁上的脂蛋白脂肪酶結(jié)合，從而將之釋入血循環(huán)。脂蛋白脂肪酶可分解甘油三酯，因而使血脂降低。4

蛋白聚糖與疾病動(dòng)脈壁中的氨基聚糖及蛋白聚糖是引起低密度脂蛋白及鈣沉積的內(nèi)在因素。動(dòng)脈壁中硫酸皮膚素的含量隨年齡的增長(zhǎng)而增多，而且可在生理性pH及離子強(qiáng)度下與低密度脂蛋白結(jié)合。有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主動(dòng)脈組織中可見(jiàn)硫酸皮膚素含量異常增高，由病變部位增殖的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。

蛋白聚糖還與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。在一些腫瘤，如間質(zhì)瘤、成腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，腫瘤細(xì)胞合成及分泌的透明質(zhì)酸增多，體液（血、尿）中透明質(zhì)酸的含量增高，這具有一定診斷意義。在肝、肺、乳腺、結(jié)腸及前列腺等腫瘤組織中硫酸軟骨素的含量增多。體外實(shí)驗(yàn)證明，硫酸軟骨素有促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)的作用；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明對(duì)艾氏腹水癌有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。降解硫酸軟骨素的酶可抑制艾氏腹水癌的生長(zhǎng)?？傊[瘤組織中透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素的增多，可能與其增殖失控有一定關(guān)系。反之，硫酸乙酰肝素則具有抑制細(xì)胞增殖的作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，從肝或肝質(zhì)膜分離的硫酸乙酰肝素可抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

在人的肝癌、小鼠的骨髓瘤、自發(fā)性乳腺癌及腹水型肝癌等均可見(jiàn)硫酸乙酰肝素的硫酸化程度降低。這不單可能影響其抑制細(xì)胞增殖的功能，而且可能導(dǎo)致其與纖粘連蛋白、層粘連蛋白及膠原的親和性減弱，以致瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)組裝異常，瘤細(xì)胞之間的粘合減弱，腫瘤細(xì)胞易從瘤組織上脫落。這就為腫瘤轉(zhuǎn)移造成了先決條件。此外，能降解硫酸乙酰肝素的內(nèi)切糖苷酶存在于某些易轉(zhuǎn)移的腫瘤（如黑素瘤）中，它可破壞硫酸乙酰肝素，同時(shí)其降解產(chǎn)物被釋放到血液中，具有肝素樣抗血凝活性，可造成出血不止。

先天性缺乏降解氨基聚糖的酶（如糖苷酶或硫酸酯酶等）可導(dǎo)致氨基聚糖或蛋白聚糖，或其降解產(chǎn)物在體內(nèi)一定部位堆積，引起粘多糖病。4