[科普中國]-阿折地平片

阿折地平片，本品適用于治療高血壓癥，可單獨(dú)使用，也可與其他抗高血壓藥物合用。1.

成份本品主要活性成份為：阿折地平。
化學(xué)名稱:3-（1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁基）-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式: http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512231638470274.jpg
分子式:C33H34N4O6
分子量:582.65

性狀本品為淡黃色至深黃色片。

適應(yīng)癥本品適用于治療高血壓癥，可單獨(dú)使用，也可與其他抗高血壓藥物合用。

規(guī)格8mg ；16mg

用法用量早餐后口服，一日一次。
成人的初始劑量為8mg每日一次，最大劑量為16mg每日一次。
劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行。一般的劑量調(diào)整應(yīng)在7~14天后開始進(jìn)行。

不良反應(yīng)阿折地平在日本的臨床研究提示，在總共1103例患者中共有159例（占14.4%）出現(xiàn)不良反應(yīng)（自覺癥狀以及臨床檢查值異常）。在383例65歲以上老年患者中有48例出現(xiàn)不良反應(yīng)（占12.5%）。
在日本上市后的第4次安全性定期報(bào)告中，使用結(jié)果顯示：5146例患者中有182例出現(xiàn)不良反應(yīng)（包括臨床檢查值異常）（占3.5%）。
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注：出現(xiàn)過敏時(shí)應(yīng)停止給藥。

禁忌下列患者禁用本品
妊娠或可能妊娠的婦女。
對本品有過敏史的患者。
正在使用唑類抗真菌劑（伊曲康唑、咪康唑等）、HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋、沙奎那韋、茚地那韋）的患者。

注意事項(xiàng)1.慎用
嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)慎用（因本品在肝臟中代謝）。
嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)慎用（一般情況下，嚴(yán)重腎功能不全的患者伴隨降壓可能會(huì)導(dǎo)致腎功能減退）。
老年患者（見“老年用藥”）。
2.重點(diǎn)注意事項(xiàng)
據(jù)報(bào)道，突然停用鈣拮抗劑時(shí)會(huì)使高血壓病情加劇，停用本品時(shí)，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)和密切觀察下，緩慢減量直至安全停藥。
給予本品時(shí)，很少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)血壓過低，在此情形下應(yīng)采取減量或停藥等適當(dāng)?shù)拇胧?br /> 因降壓作用可能會(huì)出現(xiàn)頭暈，因此高空作業(yè)、車輛駕駛、操作危險(xiǎn)機(jī)械時(shí)應(yīng)予注意。
3.其他注意事項(xiàng)
在服用本品并施行CAPD（持續(xù)不臥床腹膜透析）的患者，若透析排液出現(xiàn)白色混濁，應(yīng)注意鑒別可能的腹膜炎等。

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠及可能妊娠的婦女禁用。
哺乳期婦女最好避免使用本品，如必須使用應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥對出生時(shí)低體重兒、新生兒、乳兒、嬰幼兒使用時(shí)的安全性尚不明確（無使用經(jīng)驗(yàn)）。

老年用藥老年患者使用本品時(shí)，應(yīng)從8mg或更低劑量開始給藥，在給藥過程中密切觀察，慎重給藥。

藥物相互作用本品主要被肝細(xì)胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）代謝。
1.合用禁忌（禁止合用）
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2.慎重合用（合用時(shí)應(yīng)予注意）
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藥物過量尚無相關(guān)的研究資料。藥物過量可能引起低血壓，如發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測血壓，一旦發(fā)生低血壓，應(yīng)及時(shí)給予心血管支持治療，包括抬高下肢等處理措施，注意心肺功能、循環(huán)血容量和尿量等監(jiān)測。

藥理毒理阿折地平不受肝臟首過效應(yīng)的影響，降壓作用緩慢持久。
1.作用機(jī)制
本品為L型鈣通道拮抗劑，通過擴(kuò)張血管降低血壓；在豬心臟微粒體受體結(jié)合試驗(yàn)中，對3H-尼群地平特異性結(jié)合的50%抑制濃度（IC50值）及抑制常數(shù)（Ki值）分別是3.1nM和2.1nM。
2.降壓作用
給高血壓模型動(dòng)物（高血壓自然發(fā)病大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠、腎性高血壓犬）單劑量口服0.1至1~3mg/kg本品，血壓呈劑量依賴性降低，作用緩慢且持久，與同類藥相比，本品對心率幾乎沒有影響。
高血壓自然發(fā)病大鼠及腎性高血壓犬重復(fù)經(jīng)口給藥有穩(wěn)定的降壓作用。
3.急性毒性
大鼠、小鼠及犬口服給藥的半數(shù)致死量（LD50值）見下表。
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4.長期給藥毒性
大鼠給藥劑量0.3、1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個(gè)月。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判斷最大無毒性反應(yīng)劑量為3mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的13.3倍）。
犬給藥劑量1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個(gè)月。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判斷最大無毒性反應(yīng)劑量為1mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的4.38倍）。
5.生殖毒性
在妊娠前及妊娠初期給藥試驗(yàn)中，本品對親代大鼠的最大無毒性反應(yīng)劑量大于30mg/kg，對子代的最大無毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的43.8倍）。
在器官形成期試驗(yàn)中，本品對大鼠親代以及子代一般毒性學(xué)的最大無毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg，對親代動(dòng)物生殖方面的最大無毒性反應(yīng)劑量大于30mg/kg。本品對兔親代一般毒性最大無毒性反應(yīng)劑量為30mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的133.2倍），對親代生殖以及子代的最大無毒性反應(yīng)劑量均大于100mg/kg。
在圍產(chǎn)期及哺乳期試驗(yàn)中，本品對大鼠親代的最大無毒性反應(yīng)劑量為3mg/kg，對子代的最大無毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg。
6.致突變
本品無致突變性。
7.致癌
本品無致癌作用。
8.光毒性及光敏性
本品無光毒性及光敏性。

藥代動(dòng)力學(xué)國外藥代動(dòng)力學(xué)情況：
1.吸收
健康成年男子6例口服8mg阿折地平片，1日1次，連續(xù)給藥7日，血漿中藥物達(dá)峰時(shí)間為2~3小時(shí)，半減期為19~23小時(shí)。給藥后24小時(shí)的血藥濃度從給藥第2日始大體呈一定數(shù)值，迅速到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)?？崭菇o藥時(shí)的Cmax及AUC0→∞與餐后給藥比較，分別為38%及69%。
輕度、中度原發(fā)性高血壓患者6名，早餐后口服單劑量8mg阿折地平片，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3.7小時(shí)、Cmax為9.4ng/ml、半減期（一相）為6.1小時(shí)、AUC0→24為66.5ng·hr/mL，血漿中濃度與健康成人水平相同。
在國外人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，輕、中度肝功能不全患者及健康者各8例，口服單劑量8mg的阿折地平片，血漿中藥物濃度的變化大致相同。
伴有腎功能低下的高血壓患者6例（血清肌酸酐1.5~5.3mg/dL），早餐后給予阿折地平片8mg，1日1次，連續(xù)7日，給藥第1日及第7日的最高血藥濃度為8.6ng/mL和17.1ng/mL，Tmax分別為4.7和3.5小時(shí)，半減期為9.1和19.7小時(shí)，AUC0→∞分別為67.3 ng·hr/mL及154.5 ng·hr/mL，第7日的值顯著升高，給藥后24小時(shí)的血藥濃度大約從第6日以后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。
老年高血壓患者5例（65~84歲），早餐后給予阿折地平片8mg，1日1次，連續(xù)7日。給藥第1日及第7日最高血藥濃度為15.8ng/mL和25.7ng/mL，血漿中藥物濃度的達(dá)峰時(shí)間分別為4.4小時(shí)及3.2小時(shí)，半減期分別為6.4小時(shí)和8.6小時(shí)，AUC0→24分別為107.0 ng·hr/mL和242.8 ng·hr/mL，第7日的最高血藥濃度、半減期及AUC0→24值顯著增大，給藥24小時(shí)后的血藥濃度至第7日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。
2.血漿蛋白結(jié)合率
本品體外血漿蛋白結(jié)合率為90~91%，主要與淋巴蛋白的非特異性結(jié)合。
3.代謝
主要的代謝部位為小腸與肝臟，結(jié)構(gòu)中的二氫吡啶環(huán)被CYP3A4酶氧化。
4.排泄
在國外人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，健康成年男子4例，口服給予單劑量14C-阿折地平，至給藥后第7日，藥物及其代謝產(chǎn)物通過尿排泄約26%，通過糞便排泄約63%。
因此，本品體外血漿蛋白結(jié)合率為90~91%，主要與淋巴蛋白非特異性結(jié)合。代謝部位為小腸與肝臟，主要代謝物為二氫吡啶環(huán)通過CYP3A4酶被氧化的產(chǎn)物。本品在尿及糞便中的排泄率分別為26%和63%。
據(jù)報(bào)道，在動(dòng)物試驗(yàn)中（大鼠）本品可進(jìn)入乳汁。
5.國內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)情況：
單劑量口服受試制劑（含阿折地平8mg、16mg）后Vd分別為1749±964.5L、2480±2212L，二種劑量的表觀分布容積相近；Tmax分別為2.8±1.2h、3.0±0.9h，說明阿折地平口服吸收達(dá)峰速度較快，且二種劑量的達(dá)峰時(shí)間相近，CL分別為41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h，二種劑量的清除率相近；t1/2分別為22.8±2.4h、23.5±4.2h，二種劑量的消除半減期相近，與給藥劑量無關(guān)；MRT（0-96）分別為25.7±1.3h、26.2±2.2h，二種劑量的體內(nèi)平均滯留時(shí)間相近，Cmax分別為8.66±1.15μg/L、19.17±4.13μg/L，AUC（0-96）分別為186.2±46.7μg/L·h、429.1±145.4μg/L·h，說明阿折地平體內(nèi)吸收程度（Cmax、AUC（0-96））有劑量依賴性。
多劑量口服阿折地平片（早一次，每次8mg）7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，估算的阿折地平穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cssmax為15.04±2.27μg/L，Tmax為2.4±0.9h，Cssmin為3.83±0.94μg/L，Cav為7.05±1.54μg/L，DF為1.62±0.26，AUCss（0-24）為169.19±36.87μg/L·h，與單劑量口服8mg阿折地平的AUC（0-96）值186.2±46.7μg/L·h接近。

貯藏遮光、密封、常溫（10~30℃）保存

包裝采用藥品包裝用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片包裝。

\n\n7片/板，1板/盒（2板/盒）；12片/板，1板/盒（2板/盒）有效期24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)YBH04372008