[科普中國]-艾拉莫德片

艾拉莫德片，適用于活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀治療，適用于男性及治療期間無生育要求的婦女。1.

成份本品活性成份為艾拉莫德。
化學(xué)名稱：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺
分子式：C17H14N2O6S
分子量：374.37

性狀本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥適用于活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀治療，適用于男性及治療期間無生育要求的婦女。

規(guī)格25mg*14片。

用法用量口服。一次25mg （1片），飯后服用，一日2次，早、晚各1次。累積用藥時間暫限定在24周內(nèi)（含24周）。

不良反應(yīng)1、在國內(nèi)的II、III期臨床試驗中，共有518例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用了艾得辛（艾拉莫德片）。II期臨床試驗有192例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用了艾得辛（艾拉莫德片）。在II期臨床試驗中：

常見藥物不良反應(yīng)（>1/100，1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高；

常見藥物不良反應(yīng)（>1/100，1/1000，1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高；常見藥物不良反應(yīng)（>1/100，1/1000，1/10）主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高；常見藥物不良反應(yīng)（>1/100，1/1000，3倍 ULN）不常發(fā)生，且通過降低劑量或停藥可緩解。大多數(shù)患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生在用藥3個月內(nèi)，服藥初始階段應(yīng)定期檢查血液丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST），檢查間隔視病人情況而定。有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學(xué)指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2～3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強護肝治療且密切觀察。
（2）活動性胃腸道疾?。簩τ谟谢顒有晕改c疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應(yīng)立即停藥并進行對癥治療。
（3）免疫活疫苗：治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。
（4）免疫缺陷、未控制的感染、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的患者慎用。
（5）本品未進行系統(tǒng)的致癌性試驗，故累積用藥時間暫限定在24周內(nèi)（含24周）。

孕婦及哺乳期婦女用藥無相關(guān)臨床試驗資料，基于大鼠動物生殖毒性試驗結(jié)果提示，妊娠期婦女、哺乳期婦女以及治療期間有生育要求的婦女禁用。

兒童用藥尚未在兒童和青少年對本品的有效性和安全性進行足夠的和良好對照的研究，且無可靠參考文獻。兒童和青少年應(yīng)避免使用本品。

老年用藥未進行系統(tǒng)的老年患者用藥安全性研究，如使用需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。

藥物相互作用未系統(tǒng)研究本品與其他藥物的相互作用。
體外試驗表明，艾拉莫德對CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本無抑制作用，表明本品不會因抑制上述P450同工酶而對通過這些酶代謝的藥物產(chǎn)生影響。

藥物過量對藥物過量患者用藥的安全性尚不明確。如果劑量過大或出現(xiàn)毒性反應(yīng)時，推薦給予活性炭或血液透析予以消除。

臨床試驗本品II期、III期多中心臨床試驗（共780例）由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院為組長單位的協(xié)作組共同完成。
II期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計方法，評價本品的有效性和安全性，在活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者中比較安慰劑組、25mg組、50mg組的量效關(guān)系和安全性的差異。用法用量：25mg組：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg組：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周進行有效性和安全性評價。有效性依據(jù)美國風濕病學(xué)會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者288例，可評價病例280例，分別是安慰劑組95例，25mg組92例，50mg組93例。結(jié)果見表1。
表1 安慰劑組、25mg組和50mg組療效-時間評價的比較（全分析集）
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注：ACR20的反應(yīng)定義是：患者疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28個）有20%的改善以及下列5項中至少3項的改善：①．受試者評估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS）評分；②．受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③．研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④．健康狀況問卷（Health Assessment Questionnaire，簡稱HAQ）；⑤．急性期反應(yīng)物（血沉或C反應(yīng)蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。每項指標的改善百分數(shù)=[(治療后值－治療前值)/治療前值*100%]。
試驗結(jié)果表明，艾拉莫德治療6周開始起效，安慰劑組、25mg組和50mg組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。25mg組療效優(yōu)于安慰劑組，50mg組療效優(yōu)于25mg組。
III期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性對照試驗設(shè)計方法，評價本品的有效性和安全性，比較甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2的量效關(guān)系和安全性的差異。受試者均為活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者。
用法用量：甲氨蝶呤組：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。試驗組1：第1-4周：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。試驗組2：第1-24周：每日早晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周進行有效性和安全性評價，有效性評價依據(jù)美國風濕病學(xué)會改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀察了活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者492例，可評價病例489例，分別是甲氨蝶呤組：163例、試驗組1：163例、試驗組2：163例。試驗結(jié)果見表2。
表2 甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2 療效-時間評價的比較（全分析集）
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試驗結(jié)果表明：在24周終點時艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值為10%）于甲氨蝶呤片。
表3顯示II期、III期臨床試驗各單項指標的變化。
表3 ACR反應(yīng)標準各項指標的改變*
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*末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）：正值表明改善
1基于28個關(guān)節(jié)數(shù)
2直觀類比標尺0=最佳，100=最壞

藥理毒理藥理作用
艾拉莫德可以抑制膠原性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的足腫脹，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞。艾拉莫德的作用機制尚不完全清楚。文獻報道，在體外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，進而抑制炎性細胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α）的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但對環(huán)氧酶-1（COX-1）的活性無影響。
毒性作用
遺傳毒性：艾拉莫德鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗的結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前經(jīng)口服用艾拉莫德，在劑量達到60mg/kg/天時（按體表面積折算計，約相當于人體推薦劑量的10倍），交配率出現(xiàn)下降。在胚胎發(fā)育階段，雌性妊娠大鼠經(jīng)口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明顯減少。雌性大鼠在圍產(chǎn)期經(jīng)口服用艾拉莫德，當劑量等于或大于30mg/kg/天時，仔鼠出現(xiàn)體重增長緩慢，生理和神經(jīng)發(fā)育延緩。
致癌性：尚未進行艾拉莫德系統(tǒng)的致癌性試驗。

藥代動力學(xué)24例健康志愿者，每組12例。單次給藥劑量組：分為低25mg、高50mg兩個劑量組。多次給藥劑量組：按低劑量25mg/次，12h給藥一次，連續(xù)給藥6日。進食后給藥：選擇單次給藥高劑量組受試者50mg/次口服。
艾拉莫德在體內(nèi)符合一室模型的藥代動力學(xué)特性，在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度與劑量呈比例，主要藥代動力學(xué)參數(shù)無性別差異。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響。
口服治療劑量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小時達血藥濃度峰值。每日2次，多次給藥后3日內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度。平均穩(wěn)態(tài)濃度為Cav為0.76±0.19(μg/ml) ，平均表觀分布容積0.20 L·kg，平均血漿清除率0.0133 L·h·kg 艾拉莫德消除半衰期為10.5小時，觀察到血漿中有一定的藥物蓄積。尿藥排泄試驗表明，口服50mg，空腹組和飲食組分別僅有0.0685±0.056%，0.0608±0.033%以原型藥從腎臟排除。
未在特殊人群，包括老人、兒童和肝腎功能不全的患者中進行藥代動力學(xué)試驗。

貯藏遮光，密閉，不超過25℃保存。

包裝藥用復(fù)合膜包裝。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。

有效期24個月