[科普中國]-利格列汀片

利格列汀片 ，適用于治療2型糖尿病。

成分化學(xué)名稱：8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氫-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式

【分子式】C25H28N8O2

【分子量】472.54

性狀本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標(biāo)志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后顯白色或類白色。

規(guī)格5毫克。

劑型片劑

包裝雙鋁泡罩包裝。

7片/盒（1板×7片/板），14片/盒（2板×7片/板），28片/盒（4板×7片/板），10片/盒（1板×10片/板），30片/盒（3板×10片/板），60片/盒（6板×10片/板）。

適應(yīng)癥本品適用于治療2型糖尿病。

單藥治療

本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用

當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用

當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

用法用量成人

推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在每天的任意時(shí)間服用，餐時(shí)或非餐時(shí)均可服用。

特殊人群：

腎功能不全患者

腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。

漏服

如果遺漏給藥，建議患者在下次服藥時(shí)不需服用雙倍劑量。

不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

基于十四項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。

在持續(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和五項(xiàng)持續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（主要終點(diǎn)在24周）。

在14項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2%的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n=2176）更常見的不良事件見表1。

利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。

表****1 在安慰劑對(duì)照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報(bào)告的發(fā)生率≥**2%**且高于安慰劑的不良反應(yīng)

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當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時(shí)利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應(yīng)的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類合用時(shí)的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血癥（2.4%比0%）；利格列汀與吡格列酮合用同時(shí)的高脂血癥（2.7%比0.8%）和體重增加（2.3%比0.8%）；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時(shí)的便秘（2.1%比1%）。

在一項(xiàng)比較利格列汀與格列美脲的對(duì)照研宄中，所有患者都同時(shí)接受了二甲雙胍，經(jīng)過104周的治療后，接受利格列汀治療的患者（n=776）中，報(bào)告的發(fā)生率≥5%并且高于接受磺脲類的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1%比8.4%）、關(guān)節(jié)痛（8.1%比6.1%）、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、頭痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。

在接受利格列汀治療的臨床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng)）和肌痛。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬患者年有15.2例報(bào)告胰腺炎，相比接受對(duì)照治療（安慰劑和活性對(duì)照藥磺脲類）的患者中每暴露1萬患者年有3.7例報(bào)告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報(bào)告了3例胰腺炎。

低血糖

在安慰劑對(duì)照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人（6.6%）報(bào)告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者（3.6%）報(bào)告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時(shí)，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類給藥時(shí)，792名患者中有181人（22.9%）報(bào)告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者中，有39人（14.8%）報(bào)告?？偨Y(jié)的低血糖不良反應(yīng)是基于所有報(bào)告的低血糖，不需要同時(shí)獲得血糖測量值，或者說，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報(bào)告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長至52周的研宄中（n=1261），在研究者報(bào)告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無癥狀的自測血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀組（31.4%）和安慰劑組（32.9%）之間沒有顯著的差異。在同一時(shí)期內(nèi)，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有11名（1.7%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有7名（1.1%）報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名（0.5%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名（0.2%）報(bào)告。

腎功能不全患者中的使用

在133名重度腎功能不全（經(jīng)評(píng)估的腎小球?yàn)V過率（eGFR）值臨床劑量1000倍），會(huì)引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達(dá)臨床劑量的49倍，在后代中未觀察到功能、行為或生殖毒性。

利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，能夠透過胎盤到達(dá)胎兒。

哺乳期

現(xiàn)有的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會(huì)分泌到人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物都會(huì)在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥時(shí)必須非常小心。

兒童用藥尚未建立本品在兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥老年患者無需調(diào)整劑量。

在15項(xiàng)利格列汀的臨床試驗(yàn)中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者（27%）為65歲或以上，而131名患者（3%）為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參加了12項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研宄：591名（23%）為65歲或以上，82名（3%）為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對(duì)老年人群并無劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研宄中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的可能性。

藥物相互作用：藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：
藥物相互作用的體外評(píng)估
利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對(duì)其他CYP同功酶并無抑制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，包括：CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。
利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物相互作用研究，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp底物發(fā)生相互作用。
藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估
CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑（例如，利福平）會(huì)使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會(huì)降至無效的濃度。對(duì)于需要使用這類藥物的患者，強(qiáng)烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動(dòng)力學(xué)研宄的結(jié)果，沒有利格列汀的劑量調(diào)整建議。

藥物過量：如果發(fā)生利格列汀過量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采取常用的支持措施（例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測，以及支持性治療）。利格列汀不太可能可以通過血液透析或腹膜透析清除。
在健康受試者中開展的對(duì)照試驗(yàn)中，利格列汀單次給藥劑量達(dá)600mg（相當(dāng)于推薦日劑量的120倍），沒有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反應(yīng)。在人類中沒有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)：進(jìn)行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。
在10項(xiàng)評(píng)價(jià)利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床有效性研宄中，總計(jì)有3648名2型糖尿病患者被隨機(jī)化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研宄中，總的民族/種族分布約為白人69%，亞洲人29%，黑人2.5%，其中包括西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲（范圍為20～91歲）。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的活性藥物（格列美脲）對(duì)照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全（eGFR8%）和背景抗糖尿病治療（胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類或格列奈類作為單藥治療和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制劑的藥物）進(jìn)行分層隨機(jī)。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類、格列奈類和吡格列酮。在研究剩下的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在試驗(yàn)的基線時(shí)，62.5%的患者接受胰島素單獨(dú)治療作為背景糖尿病治療，12.5%的患者接受磺脲類單獨(dú)治療。
治療12周后，根據(jù)使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6%（95%置信區(qū)間為-0.9，-0.3）。在最初12周之后，允許對(duì)抗糖尿病背景治療進(jìn)行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對(duì)基線的平均改變?yōu)?0.7%（95%置信區(qū)間為-1.0，-0.4）。

藥理毒理：藥理作用
利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平。
這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進(jìn)餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。
藥效學(xué)
利格列汀能與DPP-4進(jìn)行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進(jìn)胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴性，同時(shí)能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。
心臟電生理
在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽性對(duì)照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。
毒理研究
遺傳毒性
利格列汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見對(duì)早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。
致癌性
大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為6、18和60 mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為8、25、 80 mg/kg，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物在劑量分別高達(dá)80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80 mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時(shí)可見淋巴瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)：在健康受試者和2項(xiàng)糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(shí)（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。
利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長（>100小時(shí)），這與利格列汀與DPP-4進(jìn)行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長并不會(huì)引起藥物的蓄積。經(jīng)過5 mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個(gè)小時(shí)。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達(dá)到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較?。ǚ謩e為12.6%和28.5%）。在1～10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似。
吸收
利格列汀的絕對(duì)生物利用度約為30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%；這一效應(yīng)并無臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進(jìn)食或空腹條件下服用。
分布
健康受試者單次靜脈注射5 mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴性，血漿蛋白結(jié)合率從1 nmol/L時(shí)的99%左右降至≥30 nmol/L時(shí)的75%?89%，這表明結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時(shí)，仍有70%?80%的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30%?20%的利格列汀處于非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。
代謝
口服給藥后，大部分（約90%）的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3%。
排泄
健康受試者口服[C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85%的放射性通過腸肝系統(tǒng)（80%）或尿液（5%）消除。穩(wěn)態(tài)時(shí)的腎清除約為70 mL/min。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)

腎功能不全
進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)利格列汀5 mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。此項(xiàng)研宄納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 ml/min)的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者 （CrCl：50至