[科普中國]-依維莫司

依維莫司，適用于用舒尼替尼[sunitinib]或索拉非尼[sorafenib]治療失敗后晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。

基本信息中文名稱：依維莫司

英文名稱：everolimus

英文別名：SDZRAD; Certican; Zortress; Afinitor; RAD-001;

CERTICAN(R); 42-O-(2-Hydroxyethyl)-rapamycin; Everolimus; Certica;

CAS號：159351-69-6

分子式：C53H83NO14

分子量：958.22400

精確質(zhì)量：957.58100

PSA：204.66000

LogP：6.13510

結(jié)構(gòu)式：

物化性質(zhì)外觀與性狀：灰白色至淡黃色粉末

密度：1.18 g/cm3

沸點：998.7oC at 760 mmHg

閃點：557.8oC 折射率：1.548

儲存條件：-20oC

蒸汽壓：0mmHg at 25°C2

合成路線40-O-[2-((2,3-dimethylbut-2-yl)dimethylsilyloxy)ethyl] rapamycin 1392400-31-5 ——~%—— 依維莫司 159351-69-6

文獻(xiàn)：WO2012/103959 A1, ; Page/Page column 18 ;3

相關(guān)藥物說明書成份依維莫司是西羅莫司（sirolimus，西羅莫司又稱雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物，故依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕霉素，或40-O-（2-羥乙基）-西羅莫司。

性狀本品為白色或微黃色片。

適應(yīng)癥依維莫司適用于治療以下患者：
1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌成人患者。
2、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）進(jìn)展期胰腺神經(jīng) 內(nèi)分泌瘤成人患者。
3、需要治療干預(yù)但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即SEGA腫瘤 體積的縮?。﹣碜C明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者能 否獲得疾病相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。

規(guī)格2.5mg

用法用量應(yīng)由有腫瘤或結(jié)節(jié)性硬化癥治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品進(jìn)行治療。
晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
推薦劑量：
本品的推薦劑量為10mg每日一次。
本品每日一次口服給藥，在每天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用。

不良反應(yīng)非感染性肺炎，感染，口腔潰瘍，腎功能衰竭。

禁忌對本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一輔料過敏者禁用。在使用依維莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應(yīng)表現(xiàn)包括但不限于：過敏、呼吸困難、潮 紅、胸痛或血管性水腫（例如，伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。

藥理毒理1、藥理毒理

一般毒性：在小鼠、大鼠、小型豬、猴和家兔中對依維莫司的非臨床安全性進(jìn)行了評價。 主要的靶器官及毒性表現(xiàn)為：部分動物種屬中的雄性和雌性生殖系統(tǒng)出現(xiàn)睪丸輸精管退化、 附睪的精子含量下降和子宮萎縮；大鼠和小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)增加；猴和小型豬的胰腺分 泌細(xì)胞脫顆粒和空泡化，猴胰島細(xì)胞的退化；大鼠眼睛晶狀體前縫混濁。大鼠中觀察到小管 上皮細(xì)胞中的年齡相關(guān)性脂褐素沉積增加，腎積水增多的輕微腎臟改變，小鼠中觀察到損傷 加重的輕微腎臟改變。

使用依維莫司出現(xiàn)了自發(fā)生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血漿和心臟柯薩齊病 毒感染、小型豬胃腸道球蟲感染、小鼠和猴的皮膚病變，這些反應(yīng)通?？稍谌肀┞端教?于治療暴露量范圍內(nèi)或超出治療暴露量范圍時出現(xiàn)。僅在大鼠中因為高組織分布，在低于治 療學(xué)暴露量時即可發(fā)生。
幼鼠毒性試驗結(jié)果顯示，在劑量低至0.15mg/kg/日時，可觀察到發(fā)育標(biāo)志劑量相關(guān)的延遲， 包括開眼延遲、發(fā)育緩慢、學(xué)習(xí)和記憶階段潛伏時間延長。

遺傳毒性：體外試驗（Ames試驗、小鼠淋巴細(xì)胞瘤L5178Y突變試驗、中國倉鼠細(xì)胞染 色體畸變試驗）和體內(nèi)試驗（小鼠骨髓微核試驗）結(jié)果均未顯示依維莫司具有遺傳毒性。

生殖毒性：雄性大鼠生育力試驗結(jié)果顯示，在0.5mg/kg及以上劑量時睪丸形態(tài)受到影響。 在5mg/kg劑量時（該劑量的暴露量在治療暴露量范圍內(nèi)）精子活動、精子數(shù)目和血漿睪酮水 平、生育力降低，以上不良影響可恢復(fù)。雌性大鼠生育力不受影響，但依維莫司可通過胎盤 并產(chǎn)生胚胎毒性。依維莫司在全身暴露量低于治療水平時可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 現(xiàn)為動物死亡和胎鼠體重下降，在0.3和0.9mg/kg時觀察到骨骼改變和畸形（如胸骨裂）的 發(fā)生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依維莫司對家兔具有胚胎毒性。

**致癌性：**小鼠和大鼠給予依維莫司長達(dá)2年，劑量分別相當(dāng)于臨床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍時，均沒有顯示任何潛在致癌性。

2、藥理作用

依維莫司為mTOR的選擇性抑制劑。mTOR是一種關(guān)鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶，在一些人體 腫瘤中活性上調(diào)。依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，該復(fù) 合體可抑制mTOR的活性。mTOR信號通路的抑制可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血 管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司可使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表 達(dá)減少。依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長和增殖的強(qiáng)效 抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實體瘤的糖酵解。

藥代動力學(xué)1、吸收

晚期實體瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小時達(dá)到濃度峰值。單次給藥后， 5mg和10mg之間的Cmax與劑量呈比例。劑量為20mg及更高時，Cmax增加小于劑量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范圍內(nèi)與劑量呈比例。每日一次給藥后，于兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中的劑量比例：在結(jié)節(jié)性硬化癥相 關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2劑量范圍內(nèi)，依維莫司Cmin 大致與劑量成正比。
食物效應(yīng)：在健康受試者中，高脂餐降低本品10mg片劑全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物對吸收后階段的藥時曲線無明顯影響。

2、分布

依維莫司的血液-血漿濃度比（在5-5000ng/ml范圍內(nèi)呈濃度依賴性）為17%-73%。在給 予本品10mg/日一次的癌癥患者中，檢測的依維莫司血漿濃度約為全血濃度的20%。健康受 試者和中度肝功能受損患者的血漿蛋白結(jié)合率均為約74%。

3、代謝

依維莫司是CYP3A4和PgP底物?？诜o藥后，人體血循環(huán)中的主要成分是依維莫司。
在人血中已檢測到依維莫司的6個主要代謝產(chǎn)物，包括3個單羥基化代謝產(chǎn)物、2個水解開環(huán) 產(chǎn)物和1個依維莫司磷脂酰膽堿共軛化合物。在用于毒理研宄的動物種類中也發(fā)現(xiàn)了這些代 謝產(chǎn)物，并顯示代謝產(chǎn)物活性比依維莫司活性約低100倍。

在體外試驗中，依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制劑。10mg/日一次口服給藥后，平均穩(wěn)態(tài)Cmx低于體外抑制Ki值12倍以上。因此， 依維莫司不太可能影響CYP3A4和CYP2D6底物的代謝。

4、排泄

尚沒有在癌癥患者中進(jìn)行專門的排泄研宄。接受環(huán)孢菌素治療的移植患者單次口服3mg 放射標(biāo)記的依維莫司后，80%的放射活性物經(jīng)糞便排出，5%經(jīng)尿排泄。在尿和糞便中均沒有 檢測出母體藥物。依維莫司平均消除半衰期約為30小時。

5、穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)

晚期實體瘤患者每日或每周應(yīng)用依維莫司之后，在每日5至10mg給藥范圍內(nèi)、每周5至 70mg給藥范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)AUC0-τ與劑量呈比例。在每日給藥方案中于兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在每日 和每周給藥方案中，5mg至10mg劑量范圍之間，Cmax與劑量呈比例。在20mg/周及更高劑量 水平時，Cmax增加低于劑量比例。在給藥后1-2小時達(dá)到Wx。每日給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-τ與給藥前谷濃度之間有顯著的相關(guān)性。依維莫司的平均消除半衰期大約是30小時。

臨床應(yīng)用依維莫司臨床上主要用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機(jī)制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。

與西羅莫司相比，依維莫司的藥物代謝動力學(xué)更加優(yōu)越。

依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis）最先研制開發(fā)，有片劑和分散片等劑型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領(lǐng)歐洲市場。

此外，除了腎細(xì)胞癌，依維莫司也正在進(jìn)行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。 作為研究藥物，依維莫司的安全性和有效性還沒有在腫瘤領(lǐng)域完全建立起來，現(xiàn)在正處于嚴(yán)格控制和監(jiān)測進(jìn)行的臨床試驗階段。這些試驗的設(shè)計是為了更好地理解該化合物的潛在效益以及相應(yīng)的風(fēng)險。由于臨床試驗的不確定性，現(xiàn)在還不能確保依維莫司可以作為腫瘤適應(yīng)癥的藥品在全球范圍商業(yè)出售。

依維莫司目前（2010年）被批準(zhǔn)的商品名Certican. 用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。Certican在2003年在歐洲首次獲得批準(zhǔn)，目前（2010年）在超過60個國家有售。

貯藏30℃以下貯藏。避光、防潮。
避免兒童誤取5。