[科普中國(guó)]-曲尼司特

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬(wàn)分之十五。

含量測(cè)定取本品約0.4g，精密稱定，加二甲基甲酰胺40ml，振搖使溶解，加新沸放冷的水10ml與酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯粉紅色且30秒鐘內(nèi)不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于32.73mg的C18H17NO5。3

藥物研發(fā)曲尼司特，該藥在70年代首先由日本江田等人研制成功,其國(guó)外商品名為Tranilast或Rizaben，國(guó)內(nèi)于1983年由中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司首先研制開發(fā)成功。作為原新藥西藥二類新藥收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)WS1-277 (X-36)-88。

發(fā)展歷史1976年由日本岐阜藥科大學(xué)的江田昭英和Kissei制藥有限公司聯(lián)合研制；

1982年在日本上市；

國(guó)內(nèi)1984年由中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司研制，1988年獲得生產(chǎn)批文；

2006年中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司申請(qǐng)、SFDA批準(zhǔn)曲尼司特膠囊劑（曲可伸）用于治療特應(yīng)性皮炎和瘢痕疙瘩、增生性瘢痕；

2010年獲得了獲得歐洲孤兒藥產(chǎn)品委員會(huì)孤兒藥認(rèn)證資格，用于治療青光眼濾過手術(shù)后濾過泡疤痕化；

2011年中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司申請(qǐng)、SFDA批準(zhǔn)用于治療過敏性結(jié)膜炎

藥理作用新型抗變態(tài)反應(yīng)藥物，能穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，阻止脫顆粒，從而抑制組胺和5-羥色胺等過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放，對(duì)支氣管哮喘、過敏性鼻炎等有較好的治療作用。與色甘酸鈉的對(duì)照研究表明，曲尼司特口服有效，對(duì)被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)的抑制作用在口服后30～60min達(dá)最大效應(yīng)，240min消失，而色甘酸鈉幾無(wú)抑制作用。靜脈注射后兩藥均于5min后達(dá)最大效應(yīng)，色甘酸鈉作用較強(qiáng)，但60min后消失，而曲尼司特120min后仍有顯著作用。與色甘酸鈉的不同點(diǎn)是，色甘酸鈉僅抑制反應(yīng)素抗體介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，曲尼司特尚能抑制局部過敏壞死反應(yīng)（arthus reaction）。此外尚有降低血中IgE水平、抑制抗原抗體反應(yīng)、減少外周血中嗜酸粒細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)、調(diào)節(jié)膠原合成代謝等作用。4

抗纖維化作用機(jī)制

1992年日本學(xué)者將曲尼司特用于治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，取得了比較滿意的療效。

1、曲尼司特通過對(duì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子—β(TGF-β)的釋放的抑制作用選擇性抑制瘢痕疙瘩中膠原的合成

2、曲尼司特抑制瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的膠原合成

3、曲尼司特通過金屬蛋白酶（MMP）和金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)）的抑制作用來(lái)抑制瘢痕疙瘩的形成5

抗過敏作用機(jī)制

曲尼司特與其他抗過敏藥物的不同之處在于，曲尼司特抑制過敏反應(yīng)為對(duì)因治療，可以有效地防治過敏反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。和抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素相比副作用小，抗過敏反應(yīng)療效顯著。6

1、TNL能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的磷酸二脂酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平升高，進(jìn)入細(xì)胞的游離鈣減少，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止其細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺等化學(xué)介質(zhì)。

2、降低血清中IgE的水平：IgE與抗原結(jié)合后可使肥大細(xì)胞釋放出組胺及五羥色胺等化學(xué)物質(zhì)。TNL不僅是肥大細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑，還可能對(duì)產(chǎn)生IgE漿細(xì)胞株的具有抑制作用。

藥代動(dòng)力學(xué)口服后在胃腸道吸收迅速，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為2～3h，廣泛分布在所有的臟器和組織中，以支氣管、肺濃度最高，肝、腎、小腸次之。血漿半衰期為5～8.6h，至24h血藥濃度明顯降低，48h后難于檢出。在肝臟代謝，給藥后主要從尿液中排出，體內(nèi)代謝產(chǎn)物有曲尼司特的4位脫甲基產(chǎn)物以及硫酸和葡萄糖醛酸的結(jié)合物。4

適應(yīng)證主要用于異位性皮炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢癥、瘢痕疙瘩等，也用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎（過敏性鼻炎）等。4

禁忌證對(duì)曲尼司特過敏者，孕婦禁用。4

注意事項(xiàng)1.肝腎功能不全者慎用。

2.駕駛員、機(jī)械操作者、高空作業(yè)者慎用。

3.曲尼司特起效較慢，對(duì)于癥狀發(fā)作不能迅速緩解，急性發(fā)作時(shí)應(yīng)及時(shí)應(yīng)用其他藥物。

4.曲尼司特引起膀胱炎樣癥狀，肝功能異常時(shí)，常伴有外周血嗜酸白細(xì)胞增多，在給藥過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)。

5.長(zhǎng)期使用激素者給予曲尼司特，應(yīng)使激素減量過程緩慢進(jìn)行。

6.激素依賴性者使用曲尼司特時(shí)，激素用量應(yīng)逐漸減量，不可突然停藥。

7.對(duì)曲尼司特過敏者及孕婦忌用，哺乳婦女應(yīng)慎用。4

不良反應(yīng)1、肝臟：偶爾出現(xiàn)肝功能異常，需注意觀察，可采取減量、停藥等適當(dāng)措施。

2、胃腸：有時(shí)發(fā)現(xiàn)食欲缺乏，惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉、胃部不適，偶有胃部不消化感。

3、血液：可有紅細(xì)胞數(shù)和血色素量下降。

4、精神神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、嗜睡、偶爾頭重、失眠、頭昏、全身疲倦感等癥狀。

5、過敏反應(yīng)：皮疹，偶見全身癢等過敏癥狀，此時(shí)應(yīng)停藥。

6、泌尿系統(tǒng)：偶見膀胱刺激癥狀，應(yīng)停止用藥。

7、其它：偶見心悸、浮腫、面部紅暈、鼻出血、口腔炎等癥狀。7

用法用量每次0.1g，每天3次。兒童每天5mg/kg，分3次服。曲尼司特為預(yù)防用藥，起效慢，短期作用不明顯，一般用藥在4周以上，2～3個(gè)月為1個(gè)療程。4

與其它藥物的相互作用（尚不明確）

專家點(diǎn)評(píng)曲尼司曲尼司特使肺通氣功能明顯改善，與哮喘發(fā)作完全或部分控制、末梢細(xì)支氣管的阻塞減輕、氣道功能得以恢復(fù)有關(guān)，對(duì)過敏性支氣管哮喘有較好的防治作用，對(duì)于急性哮喘發(fā)作患者，曲尼司特可以使伍用的平喘藥逐漸減量，乃至完全停止使用。對(duì)于患者哮喘發(fā)作的頻度、強(qiáng)度有明顯改善，無(wú)論是成人還是兒童顯效率都在50%以上，總有效率在80%以上。對(duì)于相對(duì)緩解期的患者，曲尼司特可以使患者平穩(wěn)地度過哮喘好發(fā)期或使哮喘發(fā)作頻度與幅度大大低于往年。曲尼司特?zé)o支氣管擴(kuò)張作用，對(duì)哮喘出現(xiàn)后的下呼吸道炎癥亦無(wú)明顯改善作用。故多主張?jiān)诰徑馄陂_始用藥，以預(yù)防發(fā)作。國(guó)外一項(xiàng)研究用曲尼司特4周治療異位性皮炎，有效率66.75%～75.3%。國(guó)內(nèi)有人治療13例嚴(yán)重的異位性皮炎，總有效率為76.9%，有學(xué)者報(bào)道曲尼司特治療93例蕁麻疹，有效率為84%，明顯優(yōu)于特非那定和酮替芬。曲尼司特療效顯著，嗜睡等不良反應(yīng)輕。4