[科普中國]-漢防己甲素

漢防己甲素（Tetrandrine），別名粉防己堿、漢防己堿，是一種白色固體的化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱(S,S)-(+)-粉防已堿;，分子式為C38H42N2O6，分子量為622.75000，熔點(diǎn)217～218℃，幾乎不溶于水、石油醚，溶于乙醚等。漢防己甲素為抗高血壓藥，臨床上主要用于治療輕、中度高血壓，亦可用于高血壓危象。

簡介基本信息中文名稱：漢防己甲素

中文別名：(S,S)-(+)-粉防已堿; (1β)-6,6',7,12-Tetramethoxy-2,2'-dimethylberbaman; 粉防己堿;

英文名稱：D-Tetrandrine

英文別名：sinomeninea; TETRANDRIN; Tetrandrine; hanfangchin A; fanchinine;

CAS號(hào)：518-34-3

MDL號(hào)：MFCD08689909

RTECS號(hào)：XE9350000

PubChem號(hào)：24900066

分子式：C38H42N2O6

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

分子量：622.75000

精確質(zhì)量：622.30400

PSA：61.86000

LogP：7.038201

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色固體

密度：1.17 g/cm3 (20oC)

熔點(diǎn)：219-222oC

沸點(diǎn)：710.5oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：175.8oC

折射率：1.585

穩(wěn)定性：Stable at normal temperatures and pressures.

儲(chǔ)存條件：Keep container tightly closed. Keep container in a cool, well-ventilated area. Do not store above 20oC.1

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:6.4

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:8

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:4

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積61.9

7.重原子數(shù)量:46

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:979

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:2

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:12

用途1.免疫系統(tǒng)疾病漢防己甲素可明顯抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展且作用強(qiáng)于阿司匹林，可應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。

2.心血管系統(tǒng)疾病漢防己甲素不僅有鈣拮抗作用，可抑制心室肌細(xì)胞的T型和L型鈣通道，且與M受體相互作用，能阻斷鈣激活的鉀通道，成為治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的一種治療方法。

3.消化系統(tǒng)漢防己甲素在保護(hù)肝細(xì)胞和抗肝纖維化方面具有一定作用。

4.眼科疾病漢防己甲素用于眼部炎癥治療，包括葡萄膜炎、角膜炎及其導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變。

5.其他漢防己甲素對(duì)鏈霉素所致的急性腎毒性效應(yīng)有明顯的拮抗作用，能減輕腎小管上皮細(xì)胞的凋亡及增殖，保護(hù)腎臟功能，對(duì)急性缺血再灌注腎損傷有保護(hù)作用，能明顯降低血清肌酐和尿素氮水平，改善腎小球?yàn)V過率與腎血漿流量，延緩腎小球硬化的發(fā)展。3

提取分離總生物堿的提取和親脂性與親水性生物堿的分離

漢防己甲素屬生物堿, 植物原料為粉防己(根)。 提取分離的原理為較高含量的或主要成分和溶解差異, 稱為酸水滲漉, 分離方法如下:

2.低壓柱層析分離漢防已甲素和乙素

低壓柱層析在低壓下(0.5～3kg/cm2, 一般0.3～1.2kg/cm2)采用顆粒直徑介于經(jīng)典柱層析(100～200μm)和 HPLC(～37μm)之間的薄層層析用硅膠(或氧化鋁)H或 G(50～ 75μm)作為填充劑的一種柱層析柱, 其基本原理與 HPLC相同, 分離效果也介于經(jīng)典柱與HPLC之間, 用減壓干法裝柱, 鋪層緊密均勻, 層析帶分布集中整齊, 同時(shí)薄層層析的最佳分離溶劑系統(tǒng)可以直接用于低壓柱層析, 它是一種分離效果較好, 設(shè)備簡單, 操作方便, 快速的方法。 適宜和于天然產(chǎn)物的常量制備性分離。

(1)裝柱

減壓干法裝法 , 層析柱規(guī)格:柱長30cm, 內(nèi)徑2cm, 共裝硅膠約30g(高約 22cm)2.2 拌樣加樣 取漢防已堿約150mg, 加少量丙酮熱溶(剛?cè)転槎?用滴管加到1.5g硅膠上, 仔細(xì)拌勻, 水浴上蒸干, 碾細(xì), 通過一個(gè)長頸漏斗小心加在柱頂, 輕輕垂直頓擊 , 待樣品表面平整不拌動(dòng)時(shí), 上面再蓋約 1～ 2cm高的空白硅膠, 再加蓋一園形濾紙片, 壓緊。

(2)洗脫

先檢查從空壓機(jī)至層析柱各閥門管道是否正常, 關(guān)緊各個(gè)閥門, 開動(dòng)空壓機(jī)至額定壓力 (5.8kg/cm2)待用。 用滴管順層析柱柱壁仔細(xì)加入少量洗脫劑(環(huán)已烷 -慚酸乙酯 -二乙胺 /6:2:0.8), 當(dāng)液面達(dá)到一定高度時(shí), 再一次加入其余洗脫劑(共約 250ml), 迅速在柱頂上裝上玻璃標(biāo)口塞接頭, 用鐵夾壓緊 (防加壓時(shí)接頭沖開 ), 小心開啟空壓機(jī)閥門, 再開針形閥和空氣過濾減壓器, (注意:壓力過大。 玻璃柱會(huì)炸, 一般 2kg是安全的, 必要時(shí)可戴防護(hù)面罩 )調(diào)動(dòng)所需壓力, 0.6～ 1.2kg/cm2, 約 40分鐘后流出, 控制流速 1ml/分, 每 10分鐘左右一管 , 收12～15份, 洗脫全過程約3小時(shí)。

(3)檢查

各流份分別移入小玻璃蒸發(fā)器中 , 于水浴上濃縮, 分別通過 TLC檢查, 吸附劑:硅膠 G, 展開劑:環(huán)已烷 -乙酸乙酯 -二乙胺 /6:3:1, 改良碘化鉍鉀試劑噴霧顯色, 以漢防已甲素、乙素為標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照, 合并相同組分, 分別獲得甲、乙素粗品, 用丙酮重結(jié)晶, 測定。3

理化鑒定取本品粉末 1g , 加乙醇 15ml, 加熱回流 1小時(shí), 放冷,濾過, 濾液蒸干, 殘?jiān)右掖?5ml使溶解, 作為供試品試液。另取漢防己堿與防己諾林堿對(duì)照品, 加氯仿制成每 1ml中各含 1ml的混合溶液, 作為對(duì)照品試液。 吸取上述兩種試液各5μl, 分別點(diǎn)于同一硅膠 G薄層板上 , 以氯仿 -丙酮 -甲醇(6:1:1)為展開劑, 展開, 晾干, 噴以釋碘化鉍鉀試液。 供試劑品色譜中, 以與對(duì)照色譜相應(yīng)的位置上, 顯相同顏色的斑點(diǎn)。3

含量分析1.滴定法

精密稱取粉防己提取的濃縮物適量 , 至燒杯中, 用少量的水溶解后加入適量硅藻土 (Celite535), 充分拌勻, 于 150℃干燥, 呈粉末狀, 定量轉(zhuǎn)移到濾紙袋中, 置沙氏提取器中, 以乙醚 -氯仿 -乙醇 -10%氨水 (28 :8 :2.5:1)混合溶劑回流提取至薄層檢查無生物堿反應(yīng)為止 。 提取液于水浴上溶劑至干, 加入乙醚 -氯仿 -乙醇(28 :8 :2.5)混合液適量 , 回流溶解并轉(zhuǎn)至蒸發(fā)皿中 , 加入中中性氧化鋁 1.5g, 拌勻, 于水浴上小心揮去溶劑后, 至 105℃烘箱干燥半小時(shí), 于干燥器中放置室溫, 裝到氧化鋁柱上端 (柱徑 15cm, 裝 4g氧化鋁 ), 用乙醇洗脫 , 至至薄層檢查無生物堿斑點(diǎn), 洗脫回流溶劑至干 , 加入少量無水微熱使溶解, 精確加入0.05mol/l鹽酸溶液 25ml, 加甲基紅 -亞甲基藍(lán)混合指示劑2滴 , 用 0.05mol/l氫氧化鈉溶液滴至終點(diǎn) , 同法做空白 , 按下式計(jì)算:

生物堿量(mg)=NaOH(V1-V2)*622.7*1000/2000

V1=空白消耗 NaOHml數(shù)；

V2=樣品消耗 NaOHml數(shù)

2. 高效液相色譜法

精密稱取 0.1g過 40 目的樣品于5ml量瓶中 , 加 4ml流動(dòng)相冷浸 12小時(shí) , 超聲波提取 30min,取上清液 5ml進(jìn)樣。 不銹鋼柱 250mm*4mmID, 填充氣 YWG-C18;流動(dòng)相為甲醇 -乙氰 -水(3:1:1)含 0.06%二乙胺,超聲波脫氣;溫度 20-25℃, 流速 1.0ml/min;λ=242mm;紙速 0.25mm/min。 線性范圍在 0.2-1.5μg之間。

3.反向高效液相色譜法

取漢防己甲素供試品約 25.0mg, 精密稱定 , 置于 25ml容量瓶中 , 用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度, 搖勻, 得 1.00mg/ml的供試品儲(chǔ)備液。 精密吸取漢防己甲素供試品儲(chǔ)備液定量, 用流動(dòng)相定配制濃度為 10μg/ml的溶液, 搖勻, 取 10μl注入液相色譜儀進(jìn)行測定, 將測得的峰面值代入回歸方程計(jì)算濃度求出樣品含量。3

相關(guān)信息藥理作用本品對(duì)正常及高血壓動(dòng)物均有明顯的降壓作用。降壓作用主要由于擴(kuò)張阻力血管，使外周阻力降低，初期降壓則可能與其對(duì)左心室收縮功能的抑制有關(guān)。其作用原理亦系鈣拮抗作用所致，能直接松弛血管平滑肌。對(duì)心臟有負(fù)性肌力作用、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，降低心臟耗氧量，可延長心肌不應(yīng)期和房室傳導(dǎo)，也與其鈣拮抗作用有關(guān)4。

抗過敏作用卞如濂等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，漢防己甲素能對(duì)抗過敏介質(zhì)的作用與釋放。表現(xiàn)為對(duì)組胺、乙酰膽堿引起的豚鼠哮喘及離體回腸平滑肌的痙攣性收縮具有抑制作用。其作用與劑量呈依賴性，用藥32、48ug/ml均對(duì)5-羥色胺增加大鼠皮膚血管通透性有顯著的抑制作用。另外，對(duì)右旋糖酐誘發(fā)大鼠腹腔大細(xì)胞釋放組胺也有明顯的抑制作用。根據(jù)上述結(jié)果提示，認(rèn)為漢防己甲素既是一個(gè)過敏介質(zhì)拮抗劑，又是一個(gè)過敏介質(zhì)阻滯劑，對(duì)過敏反應(yīng)具有可靠的對(duì)抗及治療作用5。

對(duì)肝纖維化Tet可使血清 Ⅲ 型前膠原、血清及肝HA明顯降低 ,肝內(nèi)膠原沉積減少 ,提示 Tet可用于治療慢性肝病之肝纖維化。

缺氧性肺動(dòng)在缺氧性肺動(dòng)脈高壓犬 ,Tet能明顯降低升高的肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力 ,并能提高 CO和氧搬運(yùn)能力 ,而對(duì)系統(tǒng)循環(huán)和血?dú)馑綗o明顯影響。Tet 主要通過抑制肺小動(dòng)脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化 ,使肺小動(dòng)脈管腔狹窄明顯減輕 ,肺動(dòng)脈壓降低 ,從而部分阻抑肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展。

對(duì)矽肺在制備 Proα1(Ⅰ)、 Proα1(Ⅲ ) 膠原 cDNA探針的基礎(chǔ)上 ,采用斑點(diǎn)及原位分子雜交技術(shù) ,觀察Tet 對(duì)矽肺組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的 m RN A的影響。 由此認(rèn)為矽肺組織膠原積聚是由石英粉塵引起膠原基因的表達(dá)增強(qiáng)所致，TET能直接或間接地抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄 ,從而減少病變組織中膠原蛋白的合成。

對(duì)高血壓Tet 有顯著降壓作用并能極顯著降低高血壓患者血內(nèi)脂質(zhì)過氧化物 (LPO)、血栓素 (TXB2) 水平 ,極顯著升高SOD、前列環(huán)素 ( 6-keto-PGF1α)水平 ,降低 TXB2/6-keto -P GF1α比值。漢防己甲素降壓機(jī)制是阻滯心肌和血管平滑肌電壓依賴式鈣通道及升高 6-keto-PGF1α水平所致。

對(duì)心絞痛Tet 有顯著降低心肌耗氧指數(shù)的作用 ,與硝苯吡啶相比 ,無顯著差異。 因此Tet是一個(gè)治療心絞痛、預(yù)防心肌梗死和減輕心肌缺血 -再灌注損傷的有效藥物。

對(duì)眼科疾病(1)對(duì)實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的治療作用：Tet抑制實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎 ,除了其抗炎作用外 ,還與其抑制體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。

(2)對(duì)前色素膜炎的作用：Tet的抗前色素膜炎的機(jī)制可能與其降低細(xì)胞內(nèi)。

(3)對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的作用: Tet在低劑量 ( 0. 1μg /mL) 時(shí) ,雖對(duì)Rb44細(xì)胞無直接抑制作用 ,但可明顯增加放射線對(duì) Rb44細(xì)胞的殺傷作用。隨著藥物濃度的增加 ,細(xì)胞殺傷率增高 ,放射前后給藥無明顯差別。 Tet 主要通過抑制細(xì)胞的潛在致死性損傷的修復(fù)增加放療效果。

增強(qiáng)抗癌藥物用 MTT法檢測柔紅霉素 ( DNR) 及高三尖杉酯堿 (HHT )對(duì)白血病細(xì)胞的毒性作用 ,并觀察Tet對(duì)兩種化療藥物細(xì)胞毒性的影響。 結(jié)果Tet可明顯提高 DNR及 HHT 對(duì)耐藥細(xì)胞 ( K562/AO2 , K562 / HHT ) 的毒性作用。3

其他作用有人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察漢防己甲素對(duì)心肌梗塞作用，發(fā)現(xiàn)此藥可縮小心肌梗塞范圍。表現(xiàn)在心肌釋放的CPK酶較對(duì)照組少。另有報(bào)道，本藥具有較好的肌松作用，其機(jī)理可能與阻斷Υ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)源--肌梭系統(tǒng)有關(guān)。此外，漢防己甲素對(duì)白血病，神經(jīng)性疼痛，心率失常等病亦有較好的治療作用。

藥動(dòng)學(xué)本品吸收后，主要分布于肝、肺、腎臟等組織器官。體內(nèi)代謝成二室模型，大部分以原形存在，少部分代謝轉(zhuǎn)化為漢甲素-N-氧化物異構(gòu)體和N-2-去甲基漢防己甲素體內(nèi)半衰期（t1/2）為90分鐘，清除率（CL）為38.6L·kg·h。6

適應(yīng)證用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛。與小劑量放射合并用于肺癌；亦用于單純硅肺I、II、III期及各期煤硅肺。6

禁忌證肝、腎等臟器發(fā)生器質(zhì)性病變患者禁用。

孕婦禁用。

對(duì)本品過敏者禁用。6

用法用量(1)高血壓：本藥能擴(kuò)張外周血管特別是阻力血管，具有顯著而持久的降壓作用，對(duì)各類高血壓和各期高血壓均有效。輕、中度高血壓口服每次．0．19，每日3次；重癥高血壓及高血壓危象可靜注，每次0．12～0．189，用生理鹽水稀釋，每日2次，一般靜注后1分鐘即生效，5。10分鐘作用達(dá)高峰，可持續(xù)1．5～2小時(shí)。

(2)心律失常：本藥為鈣拮抗劑，能阻止鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，具有類似維拉帕米樣的抗心律失常作用。治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，每次0．125～0．189，加入生理鹽水或10%葡萄糖液30ml靜注。

(3)心絞痛：本藥能降低心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，從而增加心肌供氧量；同時(shí)又能擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，故可治療心絞痛。每次0.12～0.18加入生理鹽水20ml中靜注，每日2次，共2周，同時(shí)聯(lián)用小劑量阿司匹林。適用于勞力型心絞痛。

(4)肝硬化門脈高壓食道靜脈曲張出血：本藥為鈣拮抗劑，可使血管平滑肌松弛，外周血管及肝內(nèi)外門脈血管阻力降低，從而使門脈壓及食管曲張靜脈壓力降低，用藥一周后食管曲張靜脈壓力明顯下降，3個(gè)月后穩(wěn)定，故可防治本病?？诜看?0rag，每日3次，普萘洛爾每次151服20mg，每日3次。長期口服漢防己甲素不但能持續(xù)降低門脈壓力，而且還可改善肝、腎功能。

(5)風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、肌肉痛：漢防己甲素每次口服20～40mg，每日3次；或肌注每次30mg，每日1。2次。

(6)抗過敏：漢防己甲素既是過敏遞質(zhì)拮抗劑，也是過敏遞質(zhì)阻滯劑，故可治療過敏性疾病。

(7)抗腫瘤：漢防己甲素每次20～lOOmg，每日3次，與其它抗腫瘤藥聯(lián)用，可增強(qiáng)對(duì)肺癌、白血病的療效。

(8)矽肺：漢防己甲素能抑制矽肺膠原纖維的形成，解除血管痙攣，改善局部循環(huán)，加速病變吸收，故可輔助治療矽肺?？诜看?．1g，每日3次，半年1個(gè)療程。7

注意事項(xiàng)1.不良反應(yīng)較輕、較少。少數(shù)病人服藥后出現(xiàn)輕度嗜睡、乏力、惡心、腹部不適，個(gè)別人服后大便次數(shù)增加，停藥后癥狀可緩解。

2.靜注部位可能發(fā)生疼痛或靜脈炎4。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

能引起小鼠精子畸形率及微核率增高，有致突變作用，孕婦禁用。6

不良反應(yīng)本藥不良反應(yīng)少見且輕微，僅個(gè)別病人可出現(xiàn)口干、惡，心、上腹不適、大便次數(shù)增多、乏力、嗜睡等。靜注時(shí)少數(shù)病人可出現(xiàn)胸悶、氣促、頭痛、嘔吐、視力模糊及注射局部疼痛，數(shù)分鐘后可自行緩解。7

相應(yīng)作用能減輕化療藥物引起的消化道反應(yīng)與肢體麻木癥狀，并對(duì)化療引起的血紅蛋白與白細(xì)胞的損害有保護(hù)作用。

使口服環(huán)孢素A后的最高血藥濃度（Cmax）增高。6

不宜用于解救嗎啡類中毒4。

專家點(diǎn)評(píng)本品能夠興奮延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，臨床主要用于巴比妥類催眠藥中毒所致的呼吸抑制。降壓作用主要與鈣拮抗作用有關(guān)，臨床用于輕、中度高血壓，作用溫和而安全4。