[科普中國]-扎來普隆

扎來普?。╖aleplon），別名扎來普隆、扎雷普隆，是一種略淡黃色結晶粉末的化學品?；瘜W名稱3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺，分子式為C17H15N5O，分子量為305.33400，熔點186-187℃ 。扎來普隆為鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床上主要用于失眠的短時間的治療，可以使失眠病人很快入睡，縮短入睡時間，延長睡眠時間，減少覺醒的次數(shù)。

化合物簡介基本信息中文名稱：扎萊普隆

中文別名：N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-Α]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙; 扎來普隆; 扎雷普隆; N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺;

英文名稱：zaleplon

英文別名：CL-284846 N-[3-(3-Cyanopyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl)-N-ethylacetamide; Sonata; Zaleplon;

CAS號：151319-34-5

MDL號：MFCD00867990

分子式：C17H15N5O

化學結構：

分子量：305.33400

精確質量：305.12800

PSA：74.29000

LogP：2.640781

物化性質外觀與性狀：略淡黃色結晶粉末

密度：1.25 g/cm3

熔點：186-187℃

折射率：1.655

儲存條件：2-8oC1

分子結構數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：89.66

2、 摩爾體積（cm3/mol）：244.0

3、 等張比容（90.2K）：651.8

4、 表面張力（dyne/cm）：50.9

5、 極化率（10-24cm3）：35.54

計算化學數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:4

4.可旋轉化學鍵數(shù)量:3

5.互變異構體數(shù)量:無

6.拓撲分子極性表面積74.3

7.重原子數(shù)量:23

8.表面電荷:0

9.復雜度:487

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構中心數(shù)量:0

13.確定化學鍵立構中心數(shù)量:0

14.不確定化學鍵立構中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:12

合成方法以間氨基苯乙酮為原料。間氨基苯乙酮和碳酸鉀溶于二氯甲烷，滴加醋酐，回流反應；冷卻，與二甲基甲酰胺二甲縮醛反應。過濾，濾餅水洗，干燥得N-[3-(3-二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺。將其溶于二甲基甲酰胺，冷卻加入氫化鈉反應，再滴加溴乙烷，繼續(xù)反應；放入冰水，攪拌，靜置、過濾、水洗、干燥、甲醇重結晶得3-二甲基氨基1-[(3-N-乙基-N-乙酰氨基)苯基]-2-丙烯-1-酮。將該產物、3-氨基-4-氰基吡唑和冰乙酸混合加熱、冷卻、過濾、濾餅用乙酸水洗滌，經(jīng)干燥、乙酸乙酯重結晶，得扎來普隆。

1. 3-硝基苯乙酮的制備

在反應瓶中加入濃H2SO4 50ml,攪拌冷至0 oC以下,滴加苯乙酮20g(0.167mol),滴畢,冷至-7oC,劇烈攪拌下滴加冷的(10~15oC)混酸(由13.5ml濃硝酸和20ml濃硫酸配成).控溫在0 oC以下,45min內滴完.滴畢,攪拌10min. 攪拌下將反應物傾入250g碎冰及500ml水中,冰熔后過濾,固體分別用水及乙醇洗,抽干.將固體溶于35ml熱乙醇中,迅速抽濾,濾液趁熱于劇烈攪拌下傾入300ml冷水中,析出黃色固體,過濾干燥后用乙醇重結晶,析出時劇烈攪拌以防結塊,過濾,抽干,干燥,得黃色固體3-硝基苯乙酮13.8g,收率50%,mp74~76oC.

2. 3-氨基苯乙酮的制備

在反應瓶中加入3-硝基苯乙酮12g(0.073mol)、還原鐵粉12g(0.214mol)和5%乙醇48ml,攪拌混合懸浮,攪拌下再滴加濃鹽酸1.3ml和乙醇(50%)6ml混合液,保持反應液微沸,滴畢,攪拌回流2.5h.熱過濾#濾液靜置放冷析出固體,過濾,得黃色固體,濾液濃縮后可回收部分產物,兩者合并用稀乙醇重結晶,得3-氨基苯乙酮7.3g,收率74%,mp93~94oC.

3. N-[3-(3-乙酰苯基)]乙酰胺的制備

在反應瓶中加入3-氨基苯乙酮7.0g(0.052mol)和無水苯25ml,加熱至回流,滴加乙酸酐7.9g(0.078mol),滴畢,攪拌回流2h.稍冷后加活性炭脫色10min,熱過濾,濾液靜置析出固體N-[3-(3-乙酰苯基)]乙酰胺8.2g,收率89%,mp126~127 oC.

4. 氰乙酰胺的制備

在反應瓶中加入濃氨水120ml,用冰鹽浴降溫至0 oC以下,攪拌滴入80g氰乙酸乙酯,滴畢,在同溫度下再攪拌2h.過濾,用冰水洗濾餅,抽干,經(jīng)干燥得氰乙酰胺粗品.粗品用200ml乙醇溶解和活性炭脫色重結晶出白色針狀結晶48g,mp118~120 oC.

5. 丙二腈的制備

在反應瓶中加入干燥的氰乙酰胺63g(0.75mol)、50g食鹽和二氯乙烷250ml,攪拌混合15min后,加入三氯氧磷40ml(0.438mol),攪拌回流(在油浴中加熱)8h.冷至室溫,過濾.用25ml的二氯乙烷洗濾餅.合并濾液和洗液,常壓蒸出溶劑,得粗品丙二腈.粗品經(jīng)減壓蒸餾,收集113~118 oC /25mmHg.餾分,得產物丙二腈28.5~32.7g,收率57%~66%,mp32 oC(30.0~30.5oC).

6. 乙氧基亞甲基丙二腈的制備

在反應瓶中加入丙二腈5g(0.076mol)、原甲酸三乙酯17g(0.115mol)和乙酸酐18g,攪拌加熱回流5h.蒸除低沸點液體后,減壓蒸餾得到液體后,室溫固化得乙氧基亞甲基丙二腈7.2g,收率78%,mp65~67oC.

7. 3-氨基-4-氰基吡唑的制備

在反應瓶中加水80%水合肼5.5g(0.088mol),攪拌下分批加入乙氧基亞甲基丙二腈7g(0.057mol)保持反應液

微沸,加畢,攪拌回流1h.加水5ml,置冰箱過夜,析出固體,過濾,抽干,水重結晶,得褐色粉末狀產物3-氨基-4-氰基吡唑4.2g,收率68%,mp176~178 oC.

8. N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的制備

在反應瓶中加入DMF40g(0.308mol),攪拌加熱到70~80oC,控制在該溫度下滴加硫酸二甲酯28g(0.298mol),加畢,在該溫度下再攪拌2.5h.冷至0oC以下,得淡黃色黏稠液體.在0oC以下將該液體滴加到盛有甲醇鈉29g(0.532mol)和石油醚60ml混合物中,并同時劇烈攪拌反應2h.過濾除去固體,濾液常壓分餾得無色液體(bp102~106 oC) N,N,-二甲基甲酰胺二甲基縮醛20g,收率44%.

9. N-[3-(3-二甲基胺苯氧代-丙烯基)]乙酰胺的制備

在反應瓶中加入N-[3-(3-乙酰苯基)]乙酰胺6.5g(0.0367mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛17.5g(0.1468mol),攪拌加熱回流8h.冷至室溫#析出固體.過濾,抽干,干燥,得紅棕色固體7.8gN-[3-(3-二甲基胺苯氧代-丙烯基)]乙酰胺,收率91%,甲苯重結晶得純品N-[3-(3-二甲基胺苯氧代-丙烯基)]乙酰胺,mp177~179 oC.

10. N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺的制備

在反應瓶中加入N-[3-(3-二甲基胺苯氧代-丙烯基)]乙酰胺5.0g(0.0216mol)和DMF30ml(無水),攪拌溶解,批加入氫化鈉,加畢,室溫攪拌1h.冰浴冷卻,于5 oC以下滴加溴乙烷3.5g(0.0324mol),滴畢,室溫攪拌5h.加入水40ml,用二氯甲烷提取,有機層用無水MgSO4干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得粗品,正己烷重結晶得淡黃色固體N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺5.0g,收率90%,mp107~109 oC.

11. 扎來普隆的合成

在反應瓶中加入N-乙基-N-[3-(3-二甲基胺-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺3.9g(0.015mol)、3-氨基-4-氰基吡唑1.7g(0.016mol)、冰醋酸25ml和水50ml,攪拌加熱至50oC,在該溫度下攪拌反應2h.置于冰箱中冷卻,析出固體,過濾,水洗濾餅,抽干,干燥得扎來普隆淡黃色固體3.8g,收率82%,粗品經(jīng)冰醋酸水溶液重結晶,得類白色固體粉末扎來普隆mp185~187 oC.2

用途新一代催眠藥，具有鎮(zhèn)靜催眠、肌肉松弛、抗焦慮和抗驚厥作用。適用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥。具有半衰期短、后遺效應輕等特點，可用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥。扎來普隆為新的非苯二氮卓類催眠藥，第一個吡唑嘧啶類催眠藥。

屬非苯二氮類GABA拮抗劑，是一種新型的鎮(zhèn)靜催眠藥。它的耐藥性、依賴性和成癮性等副作用小，具有半衰期短、療效好等特點。臨床用于抗焦慮，鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥等。2

藥理毒理藥理作用扎來普隆為催眠藥，其化學結構不同于苯二氮卓類、巴比妥類及其它已知的催眠藥，可能通過作用于γ氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受體復合物而發(fā)揮其藥理作用。非臨床研究顯示扎來普隆可選擇性結合于腦GABAA受體復合物α亞單位的ω-1受體。扎來普隆與純化GABAA受體（（α）1β1γ2[ω-1]和（α）2β1γ2[ω-2]）結合試驗結果顯示其與上述受體親合力較低，可優(yōu)先結于與ω-1受體。3

毒理研究生殖毒性：生殖毒性試驗中，大鼠在交配前經(jīng)口給予扎來普隆100mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍），可導致動物死亡和生育力下降。后續(xù)研究顯示扎來普隆主要引起雌性動物生育力受損。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予扎來普隆達100和50mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的49倍和48倍），未見明顯致畸作用。但大鼠經(jīng)口給予扎來普隆100mg/kg/天后，胎仔在出生前、后均出現(xiàn)發(fā)育不良；此劑量也可產生母體毒性，使其在給藥期間出現(xiàn)中毒體征和體重增加減慢。對大鼠仔代發(fā)育無影響劑量為10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的5倍）。在所有給藥劑量下家兔胚胎和胎仔的發(fā)育未受到影響。圍產期試驗中，雌性大鼠在妊娠后期和哺乳期給予扎來普隆7mg/kg/天，仔代動物死產和出生后死亡率升高，生長和身體發(fā)育減慢。此劑量下未見動物出現(xiàn)母體毒性。對仔代發(fā)育的無影響劑量為1mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5倍）。研究顯示，子宮內和受乳期仔代動物暴露于藥物可能導致其出現(xiàn)生存能力和發(fā)育方面的不良反應。

遺傳毒性：體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗顯示，無論是否存在代謝活化劑，扎來普隆均有誘裂變作用，可引起染色體結構和數(shù)目的畸變（多倍體和核內再復制）。體外人淋巴細胞試驗中，僅在其最高試驗濃度和有代謝活化劑的條件下引起染色體數(shù)目畸變。扎來普隆在體外Ames細菌試驗和中國倉鼠卵巢HGPRT基因突變試驗中均未見致突變性，在小鼠骨髓微核試驗和大鼠骨髓染色體畸變試驗中無誘裂作用，在大鼠肝細胞期外DNA合成試驗中未引起DNA損傷。

致癌性：進行了大鼠和小鼠終生致癌試驗。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予扎來普隆25、50、100和200mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的6～49倍），高劑量組雌鼠的肝細胞腺瘤發(fā)生度顯著升高。大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予扎來普隆1、10、20mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的0.5～10倍），未見明顯致癌性。3

藥代動力學據(jù)國外文獻報道，在500多名健康人（包括年輕和年老的）、哺乳婦女和有肝病或腎病的病人，進行了扎來普隆的藥代動力學研究。在健康受試者中，進行了單量給藥60mg和一天一次給藥15mg、30mg共10天的藥代動力學研究，扎來普隆很快地被吸收，達峰濃度時間大約為1小時，消除半衰期（t1/2）大約為1小時，一天一次給藥扎來普隆沒有藥物累積，而且在治療范圍內,它的藥代動力學是與劑量成比例的。

1．吸收扎來普隆在口服后，吸收迅速且完全，1小時左右達到血漿峰濃度。其絕對生物利用度大約為30%，有明顯的首過效應。

2．分布扎來普隆是一個脂溶性的化合物，靜脈給藥后，分布容積大約是1.4L/kg，分布在血管外組織。體外血漿蛋白結合率大約是60%±15%，并且不受扎來普隆10～1000ng/ml濃度范圍的限制，這表明扎來普隆對蛋白結合率的變化是不敏感的，扎來普隆在血液和血漿中的比率大約是1，這表示扎來普隆是均勻地分布在整個血液而沒有廣泛地分布在紅細胞里。

3．代謝在口服給藥后，扎來普隆被廣泛地代謝，在尿中，僅有不超過劑量的1%是原藥，扎來普隆主要被醛氧化酶代謝為5-氧-扎來普隆，扎來普隆很少被CYP3A4代謝為脫乙基扎來普隆，并很快被醛氧化酶轉化為5-氧脫乙基扎來普隆，這些代謝產物然后被轉化為葡萄糖醛酸化合物，并在尿中消除，所有的扎來普隆代謝產物均無藥理活性。

4．清除在口服或靜脈給藥后，扎來普隆很快被清除，平均t1/2大約是1小時，扎來普隆口服血漿清除率大約為3L/h/kg，靜脈血漿清除率大約為1L/h/kg，如肝血流正常和忽略腎清除，估計扎來普隆的肝臟提取率是0.7，表明扎來普隆的首過效應是非常明顯的。在服用有放射標記的扎來普隆后，在48小時內，可在尿中回收70%（6天內可回收71%），包括所有的扎來普隆代謝物和它們的葡萄糖醛酸，另外在糞便中可回收17%，主要是5-氧-扎來普隆。

5．食物作用在健康成年人中，高脂肪和難消化的食物，可延長扎來普隆的吸收，延遲時間大約為2小時，并且Cmax減少大約35%，扎來普隆AUC和清除半衰期沒有明顯的影響，這表明，在用完高脂肪和難消化的食物后，立即服用扎來普隆，其起效時間會有影響。

對老年人進行扎來普隆藥代動力學的三項研究的結果顯示，扎來普隆的藥代動力學和年青人沒有明顯的不同。

性別：在男性和女性中，扎來普隆的藥代動力學沒有明顯的不同。

人種：以日本人作為亞洲人的代表作了扎來普隆的藥代動力學研究，對這個組，Cmax和AUC分別增強37%和64%，這可能和體重不同有關，也有可能由于飲食、環(huán)境或別的因素而引起酶活性的不同。

肝臟損傷：扎來普隆首先是被肝臟代謝，接著進行全身代謝，其口服清除率在代償和代償機能失調的病人減少70%和87%，和健康人相比，導致平均Cmax和AUC明顯減少，因此中、輕度肝臟損傷病人服用扎來普隆時，應適當減少劑量，患有嚴重的肝臟損傷病人不建議服用扎來普隆。

腎臟損傷：因為由腎臟排瀉的扎來普隆原藥不到1%，在腎功能不全的病人中，其藥代動力學沒有明顯變化，因此對中、輕度腎臟損傷病人沒有必要調整劑量，但對嚴重的腎臟損傷病人還需進一步研究。3

適應癥適用于入睡困難的失眠癥的短期治療。臨床研究結果顯示扎來普隆能縮短入睡時間，但還未表明能增加睡眠時間和減少清醒次數(shù)。3

用法與用量口服，一次5～10mg（半～1片），睡前服用或入睡困難時服用。與所有的鎮(zhèn)靜催眠藥一樣，當清醒時，服用扎來普隆會導致記憶損傷、幻覺、協(xié)調障礙、頭暈。體重較輕的病人，推薦劑量為一次5mg（半片）。老年病人、糖尿病人和輕、中度肝功能不全的病人，推薦劑量為一次5mg（半片）。每晚只服用一次。持續(xù)用藥時間限制在7~10天。如果服藥7~10天后失眠仍未減輕，醫(yī)生應對患者失眠的病因重新進行評估。3

禁忌癥1、本品過敏者禁用。

2、嚴重肝、腎功能不全者禁用。

3、睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁用。

4、重癥肌無力患者禁用。

5、嚴重呼吸困難或胸部疾病患者禁用。3

注意事項為了確保安全而有效地使用扎來普隆，必須注意以下事項：

1、本品為國家特殊管理的第二類精神藥品，必須嚴格遵守國家對精神藥品的管理條例，嚴格在醫(yī)生指導下使用。

2、不要超過醫(yī)生指定的使用期限。長期服用可能會產生依賴性，有藥物濫用史的患者慎用。

3、在服用扎來普隆后，如發(fā)現(xiàn)行為和思考異常，請和醫(yī)生聯(lián)系。

4、告訴醫(yī)生你可能服用的所有藥物包括非處方藥，如果飲酒的話，也應告訴醫(yī)生。當服用扎來普隆或其它安眠藥期間，禁止飲酒。

5、除非能保證4個小時以上的睡眠時間，否則不要服用本品。

6、沒有醫(yī)生的指導，不要隨意增加扎來普隆的用量。

7、第一次服用扎來普隆或別的催眠藥時，應該知道這些藥物在第二天仍然會有一些作用，當需要頭腦清醒時，比如駕駛汽車、開機器等須慎用。

8、停止服藥后的第一或兩個晚上，可能入睡較困難。

9、如果你已懷孕或即將懷孕或正在哺乳，請告訴醫(yī)生。

10、不要和別人分享扎來普隆，藥物應放在兒童拿不到的地方。

11、如果你有抑郁癥的話，請告訴醫(yī)生。

12、扎來普隆起效快，應在上床前立即服用，或上床后難以入睡時服用。

13、為了使扎來普隆更好地發(fā)揮作用，請不要在用完高脂肪的飲食后立即服用本品。

14、因為扎來普隆的不良反應是劑量相關性的，因此應盡可能用最低劑量，特別是老年人。

15、與作用于腦部的藥物聯(lián)合使用時，可能因協(xié)同作用而加重后遺作用導致清晨仍思睡。這些藥物包括：用于治療精神性疾病的藥物（如精神抑制、催眠、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜、抗抑郁藥）。用于止痛的藥（如麻醉止痛藥），用于癲癇發(fā)作、驚厥的藥物（如抗癲癇藥），麻醉和用于治療變態(tài)反應的藥物（如鎮(zhèn)靜抗組胺藥）。3

孕婦及哺乳期婦女用藥懷孕期間服用本品的安全性未得到數(shù)據(jù)證實，而且本品代謝入乳汁中，因此哺乳期母親及將要或已經(jīng)懷孕婦女禁用本品。

兒童用藥沒有數(shù)據(jù)證實兒童服用本品的安全性，所以兒童（小于18歲者）禁用本品。

老年患者用藥本品可用于老年人，包括大于75歲的老人。在老年人及老年婦女包括大于75歲的與健康青年志愿者比較，本品的藥代動力學沒有明顯的不同。由于老年病人對安眠劑影響敏感些，推薦劑量為5mg。3

藥物相互作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：乙醇：本品可增強乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用，但不影響乙醇的藥代動力學。

丙咪嗪：本品與丙咪嗪合用后，清醒程度降低，運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。

帕羅西?。罕酒放c帕羅西汀合用無相互作用。

硫利達嗪：本品與硫利達嗪合用后，清醒程度降低、運動精神行為能力損傷，相互作用是藥效學，而沒有藥代動力學的變化。

與酶誘導/抑制藥物：與酶誘導劑比如利福平合用，會使本品的Cmax和AUC降低4倍。本品與苯海拉明合用無藥代動力學相互影響，但由于兩者都有鎮(zhèn)靜作用，合用需特別注意。與影響腎消除藥物合用：與布洛芬合用無明顯藥代動力學變化。3

藥物過量扎來普隆用藥過量的臨床研究較少，在臨床前研究中注意到，過量用藥有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的表現(xiàn)，輕微的癥狀有：瞌睡、昏睡及意識模糊等。嚴重的癥狀有：共濟失調、肌張力減退、低血壓、有時昏迷甚至死亡。建議的治療：按照藥物過量處理的一般原則進行治療，并保證支持，對癥治療。動物研究表明氟馬西尼可拮抗扎來普隆，但還沒有用于臨床。3

不良反應服用扎來普隆后，可能會出現(xiàn)較輕的頭痛、嗜睡、眩暈、口干、出汗及厭食、腹痛、惡心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢、情緒低落、震顫、站立不穩(wěn)、復視、其它視力問題、精神錯亂等不良反應。

其它不良反應包括：

1 服用扎來普?。?0或20mg）后，1小時左右會出現(xiàn)短期的記憶損傷，20mg劑量時損傷作用更強，但2小時后沒有損傷作用發(fā)生。

2 服用扎來普?。?0或20mg）后，1小時左右有預期的鎮(zhèn)靜和精神運動損傷作用，但2小時后，就沒有損傷作用。

3 反彈性失眠是劑量依賴性的，臨床試驗表明，5mg和10mg組在停藥后的第一個晚上沒有或很少有反彈性失眠，20mg組有一些，但在第二天晚上即消失。3

專家點評在對健康成年男性志愿者的安慰劑對照試驗中，分別將扎來普隆單次給藥（1～40mg）和多次給藥（10，20mg/d×7），結果表明無明顯的精神運動功能損傷。單次給藥10mg及更高劑量時可觀察到與扎來普隆鎮(zhèn)靜催眠效應相關的副作用，但多次給藥10mg劑量后未有此反應。多劑量給藥20mg時有嗜睡現(xiàn)象。尚無該藥物后遺效應的報道，藥動學分析表明在多劑量給藥后無明顯的累積效應。 臨床應用中，扎來普隆可縮短入睡時間，同時不會延長總的睡眠時間或減少覺醒次數(shù)。4