[科普中國(guó)]-替米沙坦

替米沙坦（telmisartan）化學(xué)名為4'-[（1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基）甲基]-[1,1'-二聯(lián)苯基]-2-羧酸，白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在1mol/L氫氧化鈉溶液中易溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解。分子式為C33H30N4O2，分子量為514.61700，熔點(diǎn)為261-263°C，沸點(diǎn)為771.9oC at 760mmHg。

化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱(chēng)：替米沙坦

中文別名：泰米沙坦

英文名稱(chēng)：telmisartan

英文別名：Telmisartan;TELMISARTAN;

CAS號(hào)：144701-48-4

分子式：C33H30N4O2

分子量：514.61700

結(jié)構(gòu)式：

精確質(zhì)量：514.23700

PSA：72.94000

LogP：7.264401

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：154.51

2、 摩爾體積（cm/mol）：414.9

3、 等張比容（90.2K）：1096.2

4、 表面張力（dyne/cm）：48.7

5、 極化率（10-24cm3）：61.252

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色或灰白色結(jié)晶粉末

密度：1.16

熔點(diǎn)：261-263°C

沸點(diǎn)：771.9oC at 760mmHg

閃點(diǎn)：420.6oC

折射率：1.624

水溶解性：不溶

穩(wěn)定性：常溫常壓下穩(wěn)定。

儲(chǔ)存條件：儲(chǔ)存在陰涼，干燥的地方（25oC）。瓶子應(yīng)保持緊閉。

蒸汽壓：0mmHg at 25°C1

生產(chǎn)方法2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基鄰苯二胺在多聚甲醛中于150℃反應(yīng)，環(huán)合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。接著和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯在二甲亞砜中，叔丁醇鉀存在下進(jìn)行烷化。得到的產(chǎn)物于二甲基甲酰胺中，三氟乙酸作用下水解，得到替米沙坦。1

用途非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性的、難以逆轉(zhuǎn)的阻滯ATI受體，而對(duì)其他受體系統(tǒng)無(wú)影響。用于輕至中度高血壓。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無(wú)任何部位激動(dòng)劑效應(yīng)，選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。對(duì)其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無(wú)親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過(guò)度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。首劑后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開(kāi)始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。1

藥典標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源（名稱(chēng)）、含量（效價(jià)）本品為4'-[（1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基）甲基]-[1,1'-二聯(lián)苯基]-2-羧酸。按干燥品計(jì)算，含C33H30N4O2不得少于99.0%。3

性狀本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。

本品在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在1mol/L氫氧化鈉溶液中易溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解。3

鑒別（1）取本品約10mg，加冰醋酸2ml使溶解，加碘化鉍鉀試液2滴，即生成棕黃色沉淀。

（2）取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法測(cè)定，在228nm和290nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在268nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1057圖）一致。3

檢查氯化物

取本品2.0g，加水100ml，煮沸2分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.01%）。

硫酸鹽

取氯化物項(xiàng)下的續(xù)濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。

有關(guān)物質(zhì)

取本品適量，加甲醇適量和1mol/L氫氧化鈉溶液100μl使溶解并用甲醇稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相A，以0.1%磷酸二氫鉀溶液甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.0）為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行線(xiàn)性洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm;流速每分鐘1.0ml（必要時(shí)調(diào)節(jié)流速）。取替米沙坦對(duì)照品和4'-溴甲基-聯(lián)苯-2-甲酸甲酯對(duì)照品各適量，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中各約含10μg的混合溶液，取10μl注入液相色譜儀，使替米沙坦峰的保留時(shí)間為17～20分鐘；拖尾因子應(yīng)不大于2.0，替米沙坦峰與4'-溴甲基-聯(lián)苯-2-甲酸甲酯峰之間的分離度應(yīng)符合要求，理論板數(shù)按替米沙坦峰計(jì)算不低于5000。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0%）。

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殘留溶劑

甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、二氯甲烷與二氧六環(huán)

取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5ml，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環(huán)已烷、四氫呋喃、二氯甲烷和二氧六環(huán)各適量，精密稱(chēng)定，用二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1ml中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、環(huán)己烷155μg、四氫呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg和二氧六環(huán)15.2μg的混合溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測(cè)定，以（5%）苯基－（95%）甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液，起始溫度50℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至100℃，維持5分鐘；檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為200℃。頂空進(jìn)樣，頂空瓶平衡溫度為105℃，平衡時(shí)間為30分鐘。進(jìn)樣體積為1.0ml。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，均應(yīng)符合規(guī)定。

三氯甲烷

取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5ml，密封，作為供試品溶液；另取三氯甲烷適量，精密稱(chēng)定，用二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1ml中含2.4μg的溶液，精密量取5ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測(cè)定，檢測(cè)器采用電子捕獲檢測(cè)器（ECD），其他色譜條件和頂空條件均同殘留溶劑項(xiàng)。分別取供試品溶液與對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定。

二甲基甲酰胺

取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取二甲基甲酰胺適量，精密稱(chēng)定，用三氯甲烷定量稀釋制成每1ml中約含17.6μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法測(cè)定，以聚乙二醇為固定液，柱溫100℃，檢測(cè)器溫度250℃，進(jìn)樣口溫度200℃。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。3

含量測(cè)定取本品約0.2g，精密稱(chēng)定，加冰醋酸10ml，振搖使溶解，加醋酐20ml，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于25.73mg的C33H30N4O2。3

化合物相關(guān)藥品藥品名稱(chēng)：【通用名稱(chēng)】 替米沙坦膠囊

【商品名稱(chēng)】

【英文名稱(chēng)】 Telmisartan Capsules

【漢語(yǔ)拼音】 Ti Mi Sha Tan Jiao Nang4

成份：本品主要成分為替米沙坦。4

所屬類(lèi)別：化藥及生物制品 >> 循環(huán)系統(tǒng)藥物 >> 抗高血壓藥 >> 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥4

性狀：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆粒。4

適應(yīng)癥：用于原發(fā)性高血壓的治療。4

規(guī)格：40mg4

用法用量：成人：應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為每次一片(40mg)，每日一次。在20～80mg的劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)。若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日一次。
本品可與噻嗪類(lèi)利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類(lèi)利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。
因替米沙坦在療程開(kāi)始后四至八周本品才能發(fā)揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)此予以考慮。
腎功能不全的病人輕或中度腎功能不良的病人：服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不通過(guò)血過(guò)濾消除。
肝功能不全的病人輕或中度肝功能不全的病人：本品用量每日不應(yīng)超過(guò)40mg。老年人服用本品不需調(diào)整劑量。
兒童和青少年對(duì)于兒童和18歲以下的青少年：本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。4

不良反應(yīng)：在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發(fā)生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發(fā)生和劑量無(wú)相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無(wú)關(guān)。以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：
非常常見(jiàn)（>1/10）；
常見(jiàn)（>1/100，1/1000，1/10000，