[科普中國]-咪達(dá)普利

咪達(dá)普利化合物是從乙酸乙酯-n-己烷得無色結(jié)晶，熔點139-140℃。[α]D20-71.7°(C=0.5，乙醇)，化學(xué)名為(-)-(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸。臨床上屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，前體藥物，用于高血壓。1

化合物簡介基本信息中文名稱：咪達(dá)普利

中文別名：(-)-(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸； (4S)-3-[(2S)-2-[N-[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸；

英文名稱：imidapril;

英文別名：(4S)-3-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid；(S)-3-(N-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl)-1-methyl-2-oxoimidazoline-4-carboxylic acid；Imidapril [BAN:INN]；Imidapril HCl；(4S)-3--1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic Acid;

CAS號：89371-37-9

分子式：C20H27N3O6

結(jié)構(gòu)式：

分子量：405.44500

精確質(zhì)量：405.19000

PSA：116.25000

LogP：1.142901

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色固體

密度：1.266 g/cm3

熔點：195-197°C

沸點：577oC at 760 mmHg

閃點：302.8oC

儲存條件：-20oC Freezer1

安全信息包裝等級：II

危險類別：8

危險品運輸編碼：1759

危險類別碼：R22; R34

安全說明：S26; S36/37/391

生產(chǎn)方法在碳酸鉀存在下，用α-溴代苯丁酸乙酯對丙氨酸芐酯進(jìn)行N上的烷基化反應(yīng)，再氫解脫去芐基，生成的游離酸用N-羥基琥珀酰亞胺酯化后，與咪唑啉酯在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解，酸化得到鹽酸咪達(dá)普利。1

另一制備方法為先用叔丁醇對3-芐氧羰基-2-氧咪唑啉-4-羧酸進(jìn)行酯化，再用碘甲烷進(jìn)行N上甲基化，氫解脫去3位上的芐氧羰基，使咪唑啉環(huán)上3位上的N游離，可以用α-對甲苯磺?；Ｂ葘ζ溥M(jìn)行酰化，酰化產(chǎn)物和α-氨基苯丁酸乙酯反應(yīng)，得到咪達(dá)普利的叔丁酯產(chǎn)物，再經(jīng)水解，酸化得鹽酸咪達(dá)普利。1

用途血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，前體藥物，用于高血壓。1

藥理作用1.為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，為酯類前體藥物，本身活性不高，在血中被水解為二羧酸類化合物（咪達(dá)普利拉，Imidaprilat）而具有活性；這種具有羧基（-COOH）或巰基（-SH）的活性形式是與酶的Zn結(jié)合的基團(tuán)。

2.具有舒張血管（包括動脈和靜脈）、降低血壓作用，為強(qiáng)效、長效品種。特點為降壓效果確切，作用持續(xù)時間較久，1日可用藥1次，不良反應(yīng)特別是干咳的發(fā)生率較低。

3.口服后迅速分布于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的所有組織，給藥2小時后在大部分組織內(nèi)達(dá)最大濃度，在肝、腎和肺中的濃度比血漿高。自尿中排出25.5%，半衰期為8小時。

4.白色結(jié)晶。在甲醇中易溶，在水中溶解，在無水乙醇中微溶，在醋酸乙酯、氯仿、乙醇中幾乎不溶。MP205～206℃，熔融同時分解。

5.毒理（致癌、致突變和生殖毒性）：大鼠和小鼠分別長期口服本品（每日10mg/kg和每日30mg/kg）18個月和4個月，均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。細(xì)菌的逆轉(zhuǎn)變異試驗、小鼠微核試驗、染色體畸變和基因突變試驗均未見致突變作用。大鼠和家兔的生殖毒性研究未見致畸和致死作用。23

藥代動力學(xué)健康成年男子口服10mg，約6～8小時血漿中活性代謝物咪達(dá)普利拉的濃度達(dá)峰值（15ng/ml），消除半衰期為8小時，24小時尿中總排泄率為服用劑量的25.5%。健康成人每次口服10mg，連續(xù)服用7天，血漿中咪達(dá)普利拉的濃度在3～5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)，未見有體內(nèi)蓄積；但腎功能障礙患者的血漿濃度與健康成年人比較，可見半衰期延長和血藥峰濃度增大。3

適應(yīng)癥1．原發(fā)性高血壓；

2．腎實質(zhì)性病變所致繼發(fā)性高血壓。2

禁忌1.對本品有過敏史的患者

2.用其它血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑引起血管神經(jīng)性水腫的患者

3.用葡萄糖硫酸纖維素吸附器進(jìn)行治療的患者

4.用丙烯腈甲烯丙基磺酸鈉膜（AN69a）進(jìn)行血液透析的患者

5.妊娠或可能妊娠的婦女禁用。23

注意事項1.主動脈瓣狹窄、腦動脈或冠狀動脈供血不足的患者慎用。

2.給藥劑量須循個體化原則，按療效予以調(diào)整。

3.哺乳期婦女慎用本品，必須用藥時，應(yīng)中止哺乳。

4.老年人服用本品時，因從低劑量開始（如2.5mg），并根據(jù)患者情況酌情增減劑量，調(diào)整服用間期。

5.嚴(yán)重腎功能障礙患者、兩側(cè)腎動脈狹窄患者、腦血管障礙患者及高齡患者慎用本品。

6.重癥高血壓患者、進(jìn)行血液透析的患者、服用利尿藥的患者(尤其是服藥初期)、進(jìn)行低鹽療法的較嚴(yán)重患者須從小劑量開始用藥。

7.偶爾可因降壓作用引起眩暈、蹣跚等，因此，高空作業(yè)等危險作業(yè)時應(yīng)注意。

8.手術(shù)前24小時內(nèi)最好不用本藥。23

不良反應(yīng)較常見的有咳嗽、眩暈、頭痛、疲乏，體位性低血壓、皮疹等，均較輕微短暫。偶有伴呼吸困難的面、舌、咽喉部血管神經(jīng)性水腫、嚴(yán)重血小板減少、腎功能不全惡化、或肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高。有報道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起各種血細(xì)胞減少。干咳發(fā)生率明顯低于依那普利、西拉普利和賴諾普利。23

用法用量一般成人1日1次口服鹽酸咪達(dá)普利5～10mg。根據(jù)年齡癥狀適當(dāng)增減。但嚴(yán)重高血壓患者、伴有腎功能障礙高血壓患者以及腎實質(zhì)性高血壓患者最好從2.5mg開始用藥。本品需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。2

注意：
對肌酐清除率在30ml/分以下、或血清肌酐在3mg/dl以上的嚴(yán)重腎功能障礙患者，用藥需慎重，或劑量減半、或延長用藥間隔。(由于排泄延遲可能造成血壓過度下降及腎功能惡化)2

其它藥物的相互作用1.與大劑量利尿劑同用可致嚴(yán)重低血壓。

2.咪達(dá)普利與保鉀利尿劑（螺內(nèi)酮、氨苯蝶啶等）或補鉀制劑（氯化鉀等）合用可使血清鉀濃度升高。

3.咪達(dá)普利與鋰制劑（碳酸鋰）合用可能引起鋰中毒。

4.使用利尿劑（三氯甲噻嗪、雙氫氯噻嗪等）治療的患者，初次服用本品會使降壓效果增強(qiáng)。

5.與非甾體抗炎藥物（吲哚美辛）合用則使本品降壓作用減弱

6.其他有降壓作用的藥物（降壓藥、硝酸類制劑等）也可增強(qiáng)本品的降壓作用。3