[科普中國]-前藥

前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物以共價(jià)鍵相連接而生成的新化學(xué)實(shí)體。

即前體藥物。指用化學(xué)方法合成原有藥物的衍生物，這種衍生物在機(jī)體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成原來藥物而發(fā)揮作用。因此，前體藥物又可稱為生物可逆性衍生物。

前藥可定義為：藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物，在體外沒有活性，在生物體或人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，稱原來的藥物（原藥）為母體藥物，結(jié)構(gòu)修飾后的化合物為前體藥物，簡稱前藥。前藥可區(qū)分為生物前體藥物（bioprecursors prodrug)、載體前藥(carrier-linked prodrugs)和協(xié)同前藥（twin drug）。載體前藥的主要類型有小分子載體前藥、雙前藥和聚合前藥等。

前藥的出現(xiàn)在臨床使用的藥物中，某些理化和生物學(xué)特性是治療所需要的，某些則是不需要的。藥學(xué)界所關(guān)心的是盡量減少那些不需要的理化和生物學(xué)的缺點(diǎn)，如藥物劑型不合適、水溶性低、氣味不佳、對(duì)組織有刺激性或吸收不良、難以透過血腦屏障、生物利用度低、非靶器官的分布造成毒性反應(yīng)、代謝過快或長期滯留等。以上這些缺點(diǎn)和不足不能被常規(guī)的藥學(xué)方法或改變給藥途徑所克服。因此前藥的設(shè)計(jì)成為一種較可靠的選擇。

1951年由Albert首先提出前藥的概念。利用這一技術(shù)可暫時(shí)地改變或優(yōu)化藥物的物理、化學(xué)性能及其藥學(xué)和毒理學(xué)的時(shí)值分布類型。這種設(shè)計(jì)被稱為“藥物改造工程”（reclamation projects of drug)。這種前藥被稱為潛在的藥物（latentiation drug）或老藥相似藥（me-too）。其實(shí)，前藥是一種古老的藥理現(xiàn)象，早在1788年，德國化學(xué)家Hoffmann把水楊酸乙?；铣砂⑺酒チ?，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后才發(fā)揮作用，阿司匹林為一種前藥。臨床應(yīng)用的可待因、環(huán)磷酰胺等均屬前藥范疇。但由于當(dāng)時(shí)科技水平的限制對(duì)前藥的實(shí)用價(jià)值認(rèn)識(shí)不足，直到20世紀(jì)70年代，澳大利亞化學(xué)家Albert才正式提出有目的的設(shè)計(jì)前藥用于臨床的新設(shè)想。

前藥的分類：一類是載體前體藥物（carrier-prodrug，簡稱載體前藥）；另一類是生物前體藥物（bioprecursors )。生物前體藥物大部分不是人為修飾的，而是在研究作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)其作用過程是經(jīng)體內(nèi)酶催化代謝而產(chǎn)生活性物質(zhì)。如非甾體抗炎類藥物舒林酸（sulindac）就是典型的生物前體藥，舒林酸本身沒有活性，在體內(nèi)還原酶的作用下由亞砜轉(zhuǎn)為硫化物形式產(chǎn)生抗炎活性。

前藥應(yīng)具備以下三個(gè)條件：（1）根據(jù)具有生物活性的藥物分子性質(zhì)，按治療需要進(jìn)行化學(xué)改造；（2）進(jìn)入機(jī)體后，不論是否需要酶的作用，要保證恢復(fù)原來的藥物分子；（3）本身不顯示生物活性。

前藥的特征：原藥分子的載體的聯(lián)結(jié)一般是共價(jià)鍵；前藥應(yīng)無活性或低于原藥的活性；前藥的合成簡單易行，且載體分子價(jià)廉易得；原藥與載體的聯(lián)結(jié)在體內(nèi)經(jīng)酶反應(yīng)或酶促反應(yīng)可以裂解；前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥事快速動(dòng)力學(xué)過程。

前藥的作用：利用前藥原理修飾先導(dǎo)化合物，不能增加其活性。但前藥設(shè)計(jì)可以改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，或提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性；改善藥物在體內(nèi)的吸收，分布，轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，或延長作用時(shí)間，或提高生物利用度；改善藥物的理化性質(zhì)和消除不良?xì)馕叮唤档退幬锏亩靖弊饔?；提高作用部位的特異性，有利于藥物與受體或酶的相互作用；延長作用時(shí)間；發(fā)揮藥物的配伍作用。

前藥的制備方法：

羧酸類化合物，醇類化合物或酚類化合物形成酯；胺類化合物形成酰胺等等。