[科普中國(guó)]-抗菌后效應(yīng)

抗生素的抗菌后效應(yīng)(Postantibiotic effect, PAE)是指細(xì)菌接觸抗生素一定時(shí)間，當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制的效應(yīng)?？咕笮?yīng)已成為抗生素藥效學(xué)的一個(gè)重要指標(biāo)，不同種抗生素對(duì)同一細(xì)菌具有不同的抗菌后效應(yīng)。同一種抗生素對(duì)不同的細(xì)菌種屬體外抗菌后效應(yīng)也不同，抗菌后效應(yīng)的長(zhǎng)短與藥物濃度、接觸時(shí)間呈依賴關(guān)系，它對(duì)臨床合理使用抗生素藥物、重新評(píng)價(jià)抗生素的不良反應(yīng)和聯(lián)合用藥具有重要指導(dǎo)意義。不同種類的抗生素后效應(yīng)有著不同的機(jī)制。

細(xì)菌與敏感抗菌藥物接觸生長(zhǎng)繁殖會(huì)受到抑制，但當(dāng)抗菌藥物在體內(nèi)消除后，其效能并不是隨著藥 物的消失而馬上消失，在一定時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖仍然受到持續(xù)的抑制，這種特性就是所謂的抗菌后效應(yīng)（PAE）?？咕笮?yīng)幾乎是所有抗菌藥物的共性， 也是細(xì)菌對(duì)藥物敏感性的結(jié)構(gòu)特征性指標(biāo)。臨床上使用抗菌藥物，大多參考的藥效學(xué)指標(biāo)主要是最低抗菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC），這種給藥方式 忽視了藥物與細(xì)菌之間的作用過(guò)程．忽視了藥物對(duì)細(xì)菌持續(xù)抑制的潛力，在藥效、毒性、費(fèi)用上并不是最合理的。

1.不同種類的抗生素后效應(yīng)1.1****大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，其PAE機(jī)制主要是可逆性地結(jié)合敏感菌的核糖體50 S亞單位，造成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報(bào)道,細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物4 h后才得以恢復(fù)。該類藥對(duì) G球菌、G桿菌有較明顯的 PAE，其 PAE效應(yīng)與抗生素濃度及接觸時(shí)間呈依賴性12。

**1.2β-**內(nèi)酰胺類藥物

β-內(nèi)酰胺類藥物 PAE機(jī)制可能是與細(xì)菌的PBPs進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，使細(xì)菌產(chǎn)生非致死性損傷導(dǎo)致PAE的出現(xiàn)，其對(duì) G+菌有較明顯的PAE且呈濃度依賴性 ,但對(duì) G- 桿菌的PAE很短并屬部分劑量依賴性 ,僅在高濃度時(shí)使細(xì)菌形成球狀體，產(chǎn)生明顯的PAE,而在低濃度時(shí)，使細(xì)菌形成絲狀體，其 PAE很短或?yàn)樨?fù)值。

1.3****氨基甙類藥物

氨基甙類抗菌藥與細(xì)菌短暫接觸后，可導(dǎo)致持續(xù)性蛋白合成障礙，產(chǎn)生較強(qiáng)的PAE。此類藥物對(duì)G菌及G菌的 PAE為1-6 h，可用較大劑量、較高血藥濃度以引起體內(nèi)較長(zhǎng)的PAE。

1.4****喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物的PAE機(jī)制可能是該類藥物可與細(xì)菌的DNA回旋酶 ( DNA gyrase)亞基A結(jié)合，從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA的復(fù)制，藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚需一段時(shí)間，從而呈現(xiàn)PAE。該類藥對(duì)大腸桿菌PAE比對(duì)金黃色葡萄球菌長(zhǎng)，且其對(duì)糞腸球菌和銅綠假單胞菌的PAE均很長(zhǎng)，并呈濃度依賴性。

2.影響 PAE 的因素2.1****抗菌藥物種類

同種細(xì)菌接觸不同種類抗菌藥物后所表現(xiàn)的PAE值不同。主要是因?yàn)椴煌N類抗菌藥物的作用機(jī)制不同。一般講，對(duì)G +菌，氟喹諾酮類，萬(wàn)古霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類等的PAE 較強(qiáng)，而β-內(nèi)酰胺類藥物呈中度PAE，磺胺類PAE最短。對(duì)G桿菌，氨基甙類，氟喹諾酮類等的PAE較強(qiáng)，β-內(nèi)酰胺類藥物中，除亞胺培南的PAE明顯外，其余均很小3。

2.2****細(xì)菌種類及接種量

細(xì)菌種類不同，PAE 值也不同，PALE 值也不同，如測(cè)定環(huán)丙沙星對(duì)糞鏈球菌無(wú) PAE , 對(duì)金葡菌、大腸桿菌的 PAE 則分別為 1.9和4.1 h，又如氨芐青霉素對(duì)流感嗜血桿菌臨床分離株的PAE為 1.5，2.1 h , 而對(duì)奇異變形桿菌卻不表現(xiàn)明顯的PAE現(xiàn)象3。

2.3****抗菌藥物濃度和接觸時(shí)間

抗菌藥物按濃度與PAE 的關(guān)系可分為3類:

① 部分劑量依賴型。如β-內(nèi)酰胺類藥物對(duì) G +球菌的 PAE 隨濃度增加而增強(qiáng)，而對(duì)G桿菌一般在較大濃度時(shí)才可產(chǎn)生PAE現(xiàn)象，濃度增加與 PAE 的延長(zhǎng)不明顯。

② 呈完全劑量依賴型，如氨基甙類抗生素對(duì)大腸埃希氏菌的 PAE 隨藥物濃度增加而持續(xù)性增大。又如喹諾酮類藥物，在一定范圍內(nèi) PAE 值與濃度呈線性關(guān)系，隨濃度的增加 PAE 值增大。

③ 僅在濃度高于 M IC以上時(shí)才產(chǎn)生 PAE , 如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

3.PAE與合理用藥傳統(tǒng)的給藥方案設(shè)計(jì)也僅是根據(jù)血藥濃度、消除速率及組織分布等一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)設(shè)計(jì)的，這種給藥方案對(duì)大多數(shù)感染的治療是成功的。但這僅僅反映了藥物與細(xì)菌最終作用結(jié)果，卻忽視兩者之間的作用過(guò)程，且在藥效、毒性和價(jià)格上并不是最合理的，隨著PAE認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，向傳統(tǒng)的給藥模式提出了挑戰(zhàn)，PAE指標(biāo)可作為設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)，為臨床調(diào)整用藥間隔提供理論依據(jù)。充分利用 PAE 的特點(diǎn)，臨床上根據(jù)抗生素藥物 PAE 的長(zhǎng)短，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù) ,在保證治療效果的前提下，改進(jìn)傳統(tǒng)的給藥方案，確定新的給藥劑量，間隔時(shí)間和次數(shù)。例如，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研究發(fā)現(xiàn), 只有在藥物濃度大于或等于MIC時(shí)才會(huì)出現(xiàn)PAE, 且在5-10MIC 時(shí)PAE最長(zhǎng)。因此 , 臨床上采用 qd 或 bid 給藥方案，與一日多次給藥同樣能收到良好療效4。PAE指標(biāo)可作為設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)，為臨床調(diào)整用藥間隔提供理論依據(jù)。且該參數(shù)能較大程度地完善了藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，全面反映了藥物、細(xì)菌及宿主三者之間的關(guān)系。 例如對(duì)于PAE較長(zhǎng)的藥物，即使經(jīng)過(guò)45個(gè)半衰期已在體內(nèi)清除，由于對(duì)細(xì)菌的抑制作用仍持續(xù)存在，故仍可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，減少給藥次數(shù)。這樣既保證療效，又降低不良反應(yīng)。

因此，在臨床指導(dǎo)用藥時(shí)可根據(jù)各類抗菌藥后效應(yīng)，結(jié)合藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)化給藥方案，確定新的給藥間隔時(shí)間和用藥次數(shù)、劑量。從而最大限度地發(fā)揮藥物的效果，降低毒副作用與醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)合理使用抗生素具有積極的意義5。

英文名稱：

Post Antibiotic Effect

抗菌后效應(yīng)（PAE)：將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再除去培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時(shí)間范圍內(nèi)（常以小時(shí)計(jì)）細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱抗菌后效應(yīng)或抗生素后效應(yīng)。

抗菌后效應(yīng)是1940年在體外實(shí)驗(yàn)中首次被描述的。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌短期暴露于抗菌藥物后，在抗菌藥物撤離后的一段時(shí)間里仍不能生長(zhǎng)。雖然確切的機(jī)制還不清楚，但認(rèn)為殘余藥物與靶蛋白結(jié)合、細(xì)菌代謝恢復(fù)延遲及形態(tài)學(xué)改變時(shí)間延長(zhǎng)可能起一定作用?；铙w實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)這一效應(yīng)，雖然結(jié)果未必與體外實(shí)驗(yàn)完全相同。這一差異認(rèn)為是在體外實(shí)驗(yàn)中不能被模擬的某些因素所致，例如細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，容易被吞噬細(xì)胞吞噬。氨基甙類、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)、喹諾酮類和萬(wàn)古霉素都有明顯的抗菌藥物后效應(yīng)。