[科普中國(guó)]-多巴胺受體激動(dòng)劑

多巴胺(DA)在體內(nèi)是合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質(zhì)， 多巴胺受體激動(dòng)劑是一類(lèi)在分子構(gòu)象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受體的藥物1。隨著其藥理作用的進(jìn)一步研究，多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并能找出高效、低副作用的藥物，從而為人類(lèi)的健康做出更大貢獻(xiàn)。

1、多巴胺受體激動(dòng)劑的分類(lèi)、分布、功能2

多巴胺受體激動(dòng)劑分為五個(gè)類(lèi)型，可歸納為兩大類(lèi)，d1和d5屬于一類(lèi)（ D1），另外三種屬于另一類(lèi)（ D2）。兩大類(lèi)的區(qū)別在于當(dāng)受到刺激后腺苷酸環(huán)化酶活性的變化，D1類(lèi)促進(jìn)其活性升高，D2類(lèi)不改變或降低其活性。多巴胺受體分布于全身，其中D1類(lèi)分布于腎臟、腎上腺、心臟和腸系膜動(dòng)脈等處。D2類(lèi)主要作用于交感神經(jīng)節(jié)及腎上腺素能神經(jīng)末梢，可以通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP刺激心、腎、腸系膜動(dòng)脈、交感神經(jīng)節(jié)，促進(jìn)鈉離子排出，促進(jìn)近球細(xì)胞分泌腎素，最終釋放腎上腺和去甲腎上腺素。

2、多巴胺受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制2

人體運(yùn)動(dòng)由紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路調(diào)整，分為直接通路和間接通路。多巴胺可以增加D1受體神經(jīng)原活性，降低D2受體神經(jīng)原活性，多巴胺可以對(duì)兩條通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，如果多巴胺減少了，下丘腦核與Gpi被異常激活。因此，多巴胺受體激動(dòng)劑可以提高對(duì)多巴胺能刺激，重新達(dá)到平衡狀態(tài)。多巴胺受體激動(dòng)劑也可以激動(dòng)其他受體發(fā)揮外周作用。

3、多巴胺受體激動(dòng)劑在臨床上的應(yīng)用1

（1）多巴胺受體激動(dòng)劑在治療帕金森病中的地位及其作用優(yōu)點(diǎn)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種慢性進(jìn)行性疾病，其主要病理特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)末梢和紋狀體內(nèi)多巴胺減少， 臨床癥狀表現(xiàn)為震顫麻痹、 強(qiáng)直或運(yùn)動(dòng)障礙。40 多年來(lái) L-dopa 制劑一直被認(rèn)為是治療 PD 的最有效的藥物，它對(duì)各種 PD 癥狀都有較好的療效，但長(zhǎng)期和 /( 或) 大量應(yīng)用易出現(xiàn)療效減退、“劑末現(xiàn)象”、“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象” 等并發(fā)癥的發(fā)生。多巴胺受體激動(dòng)劑可以克服 L-dopa 的不足，并可以加強(qiáng) L-dopa 單療效延緩并發(fā)癥的發(fā)生。聯(lián)合使用小劑量 L-dopa 和多巴胺受體激動(dòng)劑與單用大劑量 L-dopa 的療效相當(dāng)，而副作用發(fā)生率明顯降低。多巴胺受體激動(dòng)劑早期與復(fù)方多巴合用， 不僅能提高療效減少?gòu)?fù)方多巴的用量， 而且可減少或避免癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生， 對(duì)疾病后期用復(fù)方多巴治療已產(chǎn)生癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙者，加用多巴胺受體激動(dòng)劑的同時(shí)減少?gòu)?fù)方多巴的用量， 亦可減輕或消除這些癥狀。在疾病后期因黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)不能把外源性 L-dopa 脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺， 此時(shí)用復(fù)方多巴胺完全無(wú)效，若用多巴胺受體激動(dòng)劑則有效。多巴胺受體激動(dòng)劑已成為目前發(fā)展最快的 PD 治療藥物。

溴隱亭主要為 D2 受體激動(dòng)劑， 兼有輕微拮抗 D1 受體的作用。小劑量時(shí)激動(dòng)突觸前膜自身受體 D2 ， 而使多巴胺的釋放減少，因而可治療舞蹈樣多動(dòng)。單獨(dú)用治療 PD 效果不佳，與 L-dopa 制劑合用可減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、 開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象。麥角乙腺具有興奮 D1 和 D2 受體的作用，主要用于復(fù)方多巴胺治療出現(xiàn)明顯的“開(kāi)-關(guān)” 現(xiàn)象者?？溄橇质且环N新型的長(zhǎng)效麥角堿類(lèi)選擇 D2 受體激動(dòng)劑， 與 L-dopa 制劑合用時(shí)可減少多巴的用量，減少運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)和“關(guān)” 期的肌張力障礙。培高利特單獨(dú)治療早期 PD 可取得較好的效果， 對(duì)中、 晚期 PD 患者大多主張與 L-dopa 合用。α-二氫麥角隱亭與溴隱亭、 培高利特比較其療效更好一些和副作用更少一些。α-二氫麥角隱亭能激活 D2 受體， 能改善由于 D1 /D2 受體不平衡的潛在性異動(dòng)，以及對(duì)過(guò)氧化造成的神經(jīng)損傷起神經(jīng)保護(hù)作用

普拉克索對(duì) D2 受體有充分的自然活性， 呈現(xiàn)高度選擇性。對(duì)多巴胺受體有更強(qiáng)的激動(dòng)作用，對(duì)腎上腺或 5-HT 能受體作用很小，不但治療 PD 具有較好的療效，而且由于其對(duì) D3的活性作用，對(duì)控制 PD 的精神并發(fā)癥可能有益， 可能為一種潛在的抗抑郁藥物，單用或與經(jīng)典抗抑郁藥合用，對(duì)伴有抑郁的 PD 患者更為有益，單獨(dú)使用或與 L-dopa 聯(lián)合應(yīng)用， 可減少L-dopa 的劑量和副作用， 減輕患者的抑郁癥狀。吡貝地爾為非麥角類(lèi)合成的多巴胺激動(dòng)劑， 對(duì) D1、 D3 受體有激動(dòng)作用，經(jīng)臨床研究證明，單用吡貝地爾或聯(lián)合復(fù)方多巴應(yīng)用，吡貝地爾可以較好地改善早期 PD 患者的精神、 情緒和睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀，而且顯著延緩了紋狀體 DAT 活性的下降，并有效的減少劑末癥狀波動(dòng)及峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙， 可達(dá)到提高相對(duì)穩(wěn)定的 DR 刺激， 能長(zhǎng)期有效地治療 PD， 并減少運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)的目的。早期聯(lián)合應(yīng)用吡貝地爾可顯著提高患者生活質(zhì)量。阿撲嗎啡是治療 PD 的廣譜多巴胺激動(dòng)劑，對(duì) D1、 D2 及 D3 受體具有強(qiáng)烈的激動(dòng)作用， 皮下注射阿撲嗎啡與口服 L-dopa 制劑合用， 可加強(qiáng) L-dopa 的療效， 并減少L-dopa 引起的副作用。

（2）多巴胺受體激動(dòng)劑的神經(jīng)元保護(hù)作用

多巴胺受體激動(dòng)劑的神經(jīng)元保護(hù)作用是近來(lái)研究的熱點(diǎn)之一。從生化角度上看，神經(jīng)保護(hù)作用是指保護(hù)神經(jīng)元免受與 PD 病因有關(guān)的導(dǎo)致細(xì)胞死亡的各種病理， 生化因素的影響通過(guò)阻止或延緩PD 的進(jìn)程，控制 PD 的癥狀。在腦缺血 MPTP 和 6-羥多巴的小鼠模型研究中， 幾種多巴胺受體激動(dòng)劑均表現(xiàn)出神經(jīng)元保護(hù)作用，例如:在沙鼠腦缺血模型研究中發(fā)現(xiàn)，溴隱亭、 培高利特或利舒脲對(duì)海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用， 該作用主要與其維持海馬神經(jīng)元中過(guò)氧化物歧化酶的表達(dá)有關(guān)。而 D2 /D3 受體激動(dòng)劑普拉克索的研究表明，其可特異地使小鼠黑質(zhì)紋狀體多巴能神經(jīng)元損失減少， 但與劑量有關(guān)平均使用劑量為 1 mg /kg。阿撲嗎啡、 溴隱亭、 培高利特、 普拉克索和羅匹尼羅研究結(jié)果均證實(shí)了多巴胺受體激動(dòng)劑的抗氧化作用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)培 高 利 特 200 ～ 500 μmol、 普 拉 克 索 30μmol 可有效清除自由基，同時(shí)發(fā)現(xiàn)普拉克索 10 μmol 或更低劑量即有神經(jīng)元保護(hù)作用， 可能早于其氧化作用。溴隱亭清除自由基，如羥自由基和超氧自由基并能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化， 具有強(qiáng)大的抗氧化作用，用溴隱亭預(yù)處理小鼠后，可使其完全免受 6-羥多巴胺的神經(jīng)毒性作用。此外， 在中腦神經(jīng)元的培養(yǎng)中溴隱亭、 羅匹尼羅進(jìn)行預(yù)處理，可抵抗谷胱甘肽導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用，若多巴胺受體激動(dòng)劑與神經(jīng)毒性同時(shí)使用，其保護(hù)作用消失，且此種保護(hù)作用可被 D2 受體阻斷劑所拮抗。D2 /D3 受體激動(dòng)劑羅皮尼羅在體外所有弱自由基清除作用，在小鼠中對(duì)抗 6-羥多巴的毒性作用， 保護(hù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，所以多巴胺受體激動(dòng)劑可減少過(guò)氧化氫(H2O2 ) 和毒性羥自由基(·OH)的產(chǎn)生， 使細(xì)胞處于低氧化應(yīng)激狀態(tài)，并清除 6-羥多巴及 MPTP 等神經(jīng)毒素在體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，保護(hù)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。大量動(dòng)物試驗(yàn)說(shuō)明，多巴胺受體激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)作用， 可延緩 PD進(jìn)程。

（3）多巴胺受體激動(dòng)劑血壓和心率的影響

近年來(lái)的研究表明， 中樞多巴胺系統(tǒng)不僅與軀體運(yùn)動(dòng)有關(guān)也參與心血管運(yùn)動(dòng)的調(diào)控， 小劑量的多巴胺應(yīng)用同時(shí)可刺激周?chē)禺愋远喟桶肥荏w引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，大劑量時(shí)激活 β1 腎上腺素能受體對(duì)心臟起正性變力和變時(shí)作用， 甚至激活 α1 和 α2 腎上腺素能受體引起血管收縮， 血壓升高。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 尾核內(nèi)微量注入多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡均引起烏拉坦麻醉的正常血壓大鼠血壓和心率增加。D1 樣受體激動(dòng)劑Ibopamine(異波帕明)小劑量應(yīng)用時(shí)通過(guò) D2 樣受體介導(dǎo)的抑制去甲腎上腺素釋放和由 D1 樣受體介導(dǎo)的直接擴(kuò)血管作用而擴(kuò)張血管。Fenoldopam(非諾多泮) 是一種選擇性 D1 樣受體激動(dòng)劑，其血管擴(kuò)張作用是多巴胺的 6 ～ 9 倍， 能擴(kuò)張腎冠狀動(dòng) 脈 和 腸 系 膜 動(dòng) 脈， 降 低 心 室 后 負(fù) 荷， 增 加 腎 血 流 量。Fenoldopam 在治療高血壓危象方面已取得令人滿意的效果，Pilmer 等報(bào)道 200 例靜脈應(yīng)用 Fenoldopam 治療高血壓危象患者， 發(fā)現(xiàn) Fenoldopam 與硝普鈉同樣有效， 且無(wú)硝普鈉的不良反應(yīng)。Fenoldopam 對(duì)兔腎動(dòng)脈、 肺、 腸系膜動(dòng)脈和股動(dòng)脈cAMP 產(chǎn)生系統(tǒng)的影響，可濃度依賴(lài)性地增加肺動(dòng)脈、 腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈 cAMP 的生成量，擴(kuò)張腎動(dòng)脈、 冠狀動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈，從而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)。D2 樣受體激動(dòng)劑， 雖然該類(lèi)藥物可降低血壓，但因可通過(guò)血腦屏障，常伴有中樞多巴胺受體激動(dòng)引起的嚴(yán)重副作用，所以不用于治療心血管疾病。

（4）多巴胺受體激動(dòng)劑在其他疾病中的臨床應(yīng)用

不寧腿綜合征是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)通路功能異常可能是不寧腿綜合征和 PD 的共同潛在致病機(jī)制，治療 PD 的多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、 培高利特、 非麥角類(lèi)新合成的激動(dòng)劑米拉帕、 卡麥角林、 羅平尼羅都可以有效控制和改善不寧腿綜合征。

多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭對(duì)原發(fā)病急性期病因治療尚未能控制以及部分用人工冬眠降溫措施未能有效控制的高熱，能使其迅速緩解甚至完全退熱。藥物作用機(jī)制主要與中樞多巴胺能缺陷 DA2 受體活性及受體數(shù)量減少有關(guān)， 尤以下丘腦基底節(jié)邊緣系統(tǒng)等處為著， 中樞多巴胺受體被阻斷或多巴胺耗竭導(dǎo)致中樞體溫調(diào)節(jié)紊亂。多巴胺及其他單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)于幾個(gè)神經(jīng)肌肉內(nèi)平衡維持， 小丘腦障礙體溫失控造成意識(shí)障礙，而溴隱亭之中樞 DA2 受體激動(dòng)作用能直接作用與小丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而達(dá)到降溫之奇效。

泌乳素腺瘤是最常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤， 在 80 年代以前，泌乳素腺瘤一直采用手術(shù)和放射治療，而多巴胺受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)使泌乳素腺瘤的治療發(fā)生了根本性改變。溴隱亭是治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動(dòng)劑的代表藥物， 是大多數(shù)泌乳素腺瘤的首選治療藥物。其作用機(jī)制在于它與正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞膜上的 D2 受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性下降，從而使泌乳素合成和釋放減少。

肢端肥大癥是一種慢性疾病， 主要特征是進(jìn)行性面容改變和不同程度的神經(jīng)關(guān)節(jié)損害， 并可以繼發(fā)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，垂體腫瘤分泌過(guò)多生長(zhǎng)激素( GH) 是導(dǎo)致肢端肥大癥的最主要的原因。多巴胺受體激動(dòng)劑可以通過(guò)激動(dòng)丘腦下的多巴胺受體而抑制 GH 的釋放。常用的多巴胺受體激動(dòng)劑有麥角衍生物溴隱亭， 甲磺酸硫丙麥角林及卡麥角林等和非麥角衍生物如喹高利特等。

在精神分裂癥的研究治療中， 多巴胺受體部分激動(dòng)劑已成為一個(gè)新型的抗精神病藥物的類(lèi)別， 主要作用于 D2 受體，5-羥色胺 1A(5-HT1A) 和 5-HT2A。其代表藥物如阿立哌唑(Aripiprazole)，其作用機(jī)制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典型抗精神病藥物， 它具有 D2 和 5-HT1A 受體雙重部分激動(dòng)作用， 對(duì) 5-HT2A 有拮抗作用。DA 受體激動(dòng)藥可以改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、 陰性癥狀、 認(rèn)知缺陷， 而很少引起像經(jīng)典藥物所致的錐體外系反應(yīng)(EPS)、 血清催乳素增高;非典型藥物所致的體質(zhì)量增加、 代謝異常等不良反應(yīng)，其安全、 耐受性良好。

在男性勃起功能障礙(ED)的治療中，大腦中樞多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡的作用越來(lái)越受到人們的重視。皮下注射阿撲嗎啡能誘導(dǎo)勃起反應(yīng)，但其惡心、 嘔吐的不良反應(yīng)十分嚴(yán)重，限制其臨床應(yīng)用，舌下途徑為阿撲嗎啡最迅速的吸收途徑， 舌下含服阿撲嗎啡屬于作用于中樞的治療 ED 的藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，舌下含服阿撲嗎啡作用于多巴胺 D2 受體后， 激活小丘腦室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元使催產(chǎn)素神經(jīng)元釋放催產(chǎn)素增多。催產(chǎn)素是一種重要的中樞控制陰莖勃起的遞質(zhì)。催產(chǎn)素將中樞的信號(hào)通過(guò)脊髓的副交感神經(jīng)達(dá)到骶髓的勃起中樞，骶髓的勃起中樞再發(fā)出信號(hào)到達(dá)陰莖局部， 激活NO-CGMP 通路，最終導(dǎo)致陰莖的勃起。

4、多巴胺受體激動(dòng)劑常見(jiàn)的副作用1

多巴胺受體激動(dòng)劑幾乎均有上消化道癥狀( 食欲減退、惡心、 嘔吐等)。循環(huán)系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)癥狀等， 這是因?yàn)榇龠M(jìn)多巴胺神經(jīng)傳遞功能而產(chǎn)生的副作用， 刺激延髓的嘔吐和胃內(nèi)分布的多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物或多或少都有上述副作用。麥角類(lèi)衍生物多巴胺特有的副作用是周?chē)? 下肢、 上肢、 面部等) 浮腫、 肺胸膜、 后腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。近年的研究發(fā)現(xiàn)，麥角堿類(lèi) DA 受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在對(duì)心瓣膜損害而導(dǎo)致其反流增加的不良反應(yīng)。培高利特服藥量多的患者發(fā)生三尖瓣返流的危險(xiǎn)性高， 通過(guò)比較瓣膜病變和沒(méi)有瓣膜病變的患者， 發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)瓣膜病變的患者的積累劑量和時(shí)間都有關(guān)系。周?chē)∧[常見(jiàn)于麥角類(lèi)衍生物多巴胺，但也有報(bào)告稱(chēng)也見(jiàn)于非麥角類(lèi)衍生物。近年發(fā)現(xiàn)多巴胺尤其非麥角衍生物多巴胺出現(xiàn)突發(fā)性睡眠發(fā)生的副作用，所以自己駕車(chē)的患者使用時(shí)應(yīng)該注意。多巴胺受體激動(dòng)劑宜從小劑量開(kāi)始逐漸增大劑量，若不良反應(yīng)較嚴(yán)重時(shí)，可使用多巴胺受體拮抗劑-多潘立酮

5、多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征3

多 巴 胺 受 體 激 動(dòng) 劑 戒 斷 綜 合 征（ dopamine agonistwithdrawal syndrome， DAWS） 是指與多巴胺受體激動(dòng)劑減量劑量依賴(lài)性相關(guān)的，可導(dǎo)致有臨床意義的困擾或者社會(huì)/職業(yè)功能障礙。 DAWS 是不能被除多巴胺激動(dòng)劑減量或停用以外的其他臨床因素所導(dǎo)致的，嚴(yán)重的、刻板的神經(jīng)精神癥候群 ，難以用左旋多巴和其他抗帕金森病藥物治療緩解。 DAWS 患者生活質(zhì)量以及社會(huì)功能?chē)?yán)重下降，可有自殺行為，應(yīng)引起臨床醫(yī)師高度重視。

DAWS 癥狀在多巴胺受體激動(dòng)劑減量或停用后非常緩慢地出現(xiàn)或隨多巴胺受體激動(dòng)劑減量逐漸出現(xiàn)或減量一開(kāi)始就出現(xiàn)。 臨床表現(xiàn)為，高度刻板和酷似其他精神興奮劑戒斷綜合征，以及顯著的：① 精神癥狀：焦慮、驚恐發(fā)作、煩躁不安、抑郁、興奮、易怒、疲乏和藥物渴求等；② 自主神經(jīng)癥狀：體位性低血壓、面紅、惡心和發(fā)汗等；③睡眠障礙；④感覺(jué)異常：全身疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀。DBS術(shù)后大多數(shù)癥狀，例如：焦慮、驚恐、廣場(chǎng)恐怖癥、煩躁不安、疲勞、體位性低血壓、發(fā)汗和疼痛是普遍存在的，為非特異性癥狀而不易被識(shí)別，而遲發(fā)性淡漠和顯著抑郁等更多慢性癥狀代表一種稽延性戒斷綜合征和/或?qū)χ心X皮質(zhì)邊緣多巴胺缺乏的顯現(xiàn)，這些癥狀之前只是被多巴胺受體激動(dòng)劑所控制。 盡管術(shù)后多巴胺能制劑的劑量可立即減少，但淡漠的出現(xiàn)可平均延遲將近 6個(gè)月。 少數(shù)患者中，抑郁可被重大生活事件所激發(fā)。 但在絕大多數(shù)患者中，抑郁可與淡漠同時(shí)發(fā)生，或在孤立的淡漠短暫出現(xiàn)后發(fā)生。