[科普中國(guó)]-髓袢利尿藥

髓袢利尿藥 （loop diuretics）或者袢利尿藥又稱高效能利尿藥（high efficacy diuretics）， 該類(lèi)藥主要作用于腎臟髓袢升支粗段，干擾Na+-K+-2CI-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，利尿作用強(qiáng)大。常用的藥物有呋塞米（furosemide）、依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸）、布美他尼（bumetanide）等。

簡(jiǎn)介利尿藥是一類(lèi)促進(jìn)電解質(zhì)和水從體內(nèi)排出，增加尿量，消除水腫的藥物。臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也可用于某些非水腫性疾病，如高血壓、腎結(jié)石、高血鈣癥等的治療。利尿藥根據(jù)效能和作用部位分為三類(lèi)，有高效能利尿藥，中效能利尿藥以及低效能利尿藥。髓袢利尿藥 （loop diuretics）或者袢利尿藥又稱高效能利尿藥（high efficacy diuretics）， 該類(lèi)藥主要作用于腎臟髓袢升支粗段，干擾Na-K-2CI同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，利尿作用強(qiáng)大。常用的藥物有呋塞米（furosemide）、依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸）、布美他尼（bumetanide）等。臨床上袢利尿藥主要應(yīng)用于心、肝、腎性水腫、肝硬化腹水、功能障礙以及血管障礙引起的周?chē)运[，尤其是急性肺水腫、腦水腫以及高血壓危象等。

1 藥理作用髓袢利尿藥主要作用部位在髓袢升支粗段，干擾Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，為高效利尿藥。由于本段腎小管對(duì)NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的能力，而且本類(lèi)藥物不易導(dǎo)致酸中毒，因此是目前最有效的利尿藥。髓袢利尿藥能使腎小管對(duì)Na的重吸收由原來(lái)的99.4%下降為70%～80%，正常狀態(tài)下，持續(xù)給予大劑量呋噻米可使成人24h內(nèi)排尿50～60 L。利尿作用的分子機(jī)制是特異性地抑制分布在髓袢升支的管腔膜側(cè)的Na+-K+- 2CI-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，因而抑制NaCl的重吸收，降低腎的稀釋與濃縮功能，排出大量接近于等滲的尿液。同時(shí)由于K重吸收減少，也可以降低由于K的再循環(huán)導(dǎo)致的管腔正電位。而管腔膜正電位降低，減小了Ca+2、Mg+2 重吸收的驅(qū)動(dòng)力，使它們的排泄也增加。長(zhǎng)期應(yīng)用可使某些病人產(chǎn)生明顯的低鎂血癥。但由于Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被主動(dòng)重吸收，故一般不引起低鈣血癥。輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na增加又促使Na+-K+交換增加，從而使K+的排泄進(jìn)一步增加。綜上所述，袢利尿藥可以使尿中Na、K、Cl、Mg、Ca等離子排出增多，大劑量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HCO3排出增加[1]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)髓袢利尿藥能迅速被吸收，呋塞米口服和靜脈用藥后開(kāi)始作用時(shí)間分別為30min和5min，作用維持時(shí)間分別為6～8 h 和2 h。消除主要通過(guò)腎臟近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制排泌或腎小球?yàn)V過(guò)，隨尿以原形排出。其半衰期 t1/2的長(zhǎng)短受腎功能影響，正常為1h左右，腎功能不全時(shí)可延長(zhǎng)為10 h。依他尼酸口服后吸收快，30min內(nèi)出現(xiàn)利尿作用，約2 h到達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間6～8 h。靜脈注射后530min內(nèi)出現(xiàn)利尿作用，約1～2 h到達(dá)高峰，持續(xù)時(shí)間2 h。藥物主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，少量經(jīng)過(guò)肝臟代謝。布美他尼口服吸收較呋塞米完全，幾乎全部迅速被吸收?？诜挽o脈注射的作用時(shí)間分別是30～60 min和數(shù)分鐘，作用達(dá)峰時(shí)間為1～2h和15～30min，作用持續(xù)時(shí)間是4 h和3.5～4 h。本品不被透析清除。77%～85%經(jīng)尿排泄，其中45%為原形，15%～23%由膽汁和糞便排泄，經(jīng)肝臟代謝較少[2]。

3 代表藥物常用藥物有呋塞米(Furosemide) 、依他尼酸(Etacrynic acid)、布美他尼（Bumetanide）、吡咯他尼（Piretanide），托拉塞米(Torasemide)等。幾種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，依他尼酸是一個(gè)苯氧基乙酸衍生物，呋塞米和布美他尼與碳酸酐酶抑制藥一樣是磺胺的衍生物，臨床常用托拉塞米也是它們的活性代謝物。呋塞米，又名呋喃苯胺酸、速尿 ，是一種廣泛應(yīng)用于治療充血性心力衰竭和水腫的袢利尿藥。它也被用于防止賽馬在比賽中是鼻出血。與其他一些利尿藥一樣，由于可被非法用于掩蓋其他藥物檢測(cè)，呋塞米被列為世界反興奮劑機(jī)構(gòu)列為違禁藥物。依他尼酸（利尿酸），是髓袢利尿藥。適合于對(duì)磺胺藥過(guò)敏者。作用部位和作用機(jī)制基本同呋噻米。利尿作用強(qiáng)大，迅速。布美他尼，是一種強(qiáng)效髓袢利尿藥，利尿作用機(jī)制可能與影響前列腺素的合成和釋放以及抑制Na+-K+-ATP酶的活性有關(guān)。利尿效果為速效的40～60倍。該藥對(duì)近曲小管有明顯的作用，還具有一定的擴(kuò)張腎血管的作用。吡咯他尼，為作用于髓袢的高效利尿藥，其強(qiáng)度介于呋塞米和布美他尼之間。對(duì)鉀的排出較少。其降壓作用與氫氯噻嗪相似。另外，吡咯他尼可松弛血管平滑肌，溶解纖維蛋白及抗血小板作用?？诜胀耆?。與血漿蛋白結(jié)合率高，經(jīng)腎臟排泄。臨床上用于治療各種水腫和高血壓。與升壓藥合用時(shí)須注意吡咯他尼可降低動(dòng)脈對(duì)升壓藥的反應(yīng)性。對(duì)吡咯他尼過(guò)敏者、腎功能衰竭所致少尿或無(wú)尿、肝昏迷前期、洋地黃中毒、低血鉀及低血鈉癥、低血容量等禁用。主要不良反應(yīng)為多尿、惡心和口渴等，其他與呋塞米相似[1]。

4.不良反應(yīng)4.1水與電解質(zhì)紊亂 常為過(guò)度利尿所引起，表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低鉀性堿血癥、長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起低血鎂。

低鉀性堿血癥是由于該類(lèi)藥增加鹽和水的排泄，因而加強(qiáng)集合管K+和H+的分泌所致。低血鉀可增強(qiáng)強(qiáng)心苷對(duì)心臟的毒性，低血鉀對(duì)肝硬化的病人可能誘發(fā)肝昏迷。故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽或加服保鉀利尿藥。

長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起低血鎂，由于Na+-K+-ATP酶的激活需要Mg2+，當(dāng)?shù)脱浐偷脱V同時(shí)存在時(shí)，如不糾正低血鎂，即使補(bǔ)充K+也不易糾正低鉀血癥。

4.2耳毒性 表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力減退或暫時(shí)性耳聾，呈劑量依賴性。耳毒性的發(fā)生機(jī)制可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變有關(guān)。腎功能不全或同時(shí)使用其他耳毒性藥物，如并用氨基苷類(lèi)抗生素時(shí)較易發(fā)生耳毒性。髓袢利尿藥的護(hù)理措施:①大劑量應(yīng)用袢利尿藥時(shí)避免靜脈快速推注和滴注;②大劑量重復(fù)使用時(shí)應(yīng)間隔一定的時(shí)間;③告知患者出現(xiàn)聽(tīng)力下降或耳鳴時(shí)及時(shí)告訴醫(yī)師或護(hù)士;④避免與氨基糖苷類(lèi)抗生素、抗組胺類(lèi)藥物合用, 以免加重耳毒性;⑤一旦發(fā)現(xiàn)耳毒性癥狀立即停藥[6]。

4.3高尿酸血癥 袢利尿藥可能造成高尿酸血癥，并誘發(fā)痛風(fēng)。與利尿后血容量降低，細(xì)胞外液容積減少，導(dǎo)致的尿酸經(jīng)近曲小管的重吸收增加有關(guān)。另外，本類(lèi)藥和尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌途徑也是原因之一。長(zhǎng)期用藥時(shí)多數(shù)病人可出現(xiàn)高尿酸血癥，但臨床痛風(fēng)的發(fā)生率較低。

4.4 其他 可有惡心、嘔吐、大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。少數(shù)病人可發(fā)生白細(xì)胞、血小板減少。亦可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、偶有間質(zhì)性腎炎等，停藥后可以迅速恢復(fù)。

5.臨床應(yīng)用袢利尿藥通過(guò)對(duì)血管床的直接作用影響血流動(dòng)力學(xué)。呋塞米和依他尼酸對(duì)心力衰竭的病人，能迅速增加全身靜脈容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。臨床上袢利尿藥主要應(yīng)用于心、肝、腎性水腫、肝硬化腹水、功能障礙以及血管障礙引起的周?chē)运[，尤其是急性肺水腫、腦水腫以及高血壓危象等。

1．心力衰竭 利尿藥是治療心力衰竭的基石。 呋噻米是治療心力衰竭和急性肺水腫和腦水腫的首選藥。靜脈注射呋塞米能迅速擴(kuò)張容量血管，回心血量減少，在利尿作用發(fā)生之前即可緩解急性肺水腫，是急性肺水腫的迅速有效的治療手段之一。同時(shí)由于利尿，使血液濃縮，血漿滲透壓增高，也有利于消除腦水腫，對(duì)腦水腫合并心衰者尤為適用。2008 歐洲心臟病學(xué)會(huì)( ESC) 建議呋塞米治療慢性心力衰竭( CHF) 起始劑量為每天20-40 mg，常用劑量為每天40--240mg。[3]

2．其他嚴(yán)重水腫 可治療心、肝、腎等各類(lèi)水腫。主要用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫病人。

3．急慢性腎功能衰竭 急性腎衰時(shí)，袢利尿藥可增加尿量和K的排出，沖洗腎小管，減少腎小管的萎縮和壞死， 但不延緩腎衰的進(jìn)程。大劑量呋塞米可以治療慢性腎衰，增加尿量，在其他藥物無(wú)效時(shí)，仍然能產(chǎn)生作用。

4．高鈣血癥 本類(lèi)藥可以抑制Ca+2的重吸收，降低血鈣。通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用袢利尿藥和靜脈輸入生理鹽水而大大增加Ca的排泄，這對(duì)迅速控制高鈣血癥有一定的臨床意義。

5．高血壓 在高血壓的階梯療法中，不作為治療原發(fā)性高血壓的首選藥物，但當(dāng)噻嗪類(lèi)藥物療效不佳，尤其是伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時(shí)，本類(lèi)藥物尤為適用[4-5]。

6．急性藥物中毒 主要用于那些經(jīng)腎排泄的藥物中毒的搶救，如長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)、水楊酸類(lèi)、溴劑、氟化物、碘化物等。

參考文獻(xiàn)[1] 朱依諄，殷明.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社（第七版）.利尿藥和脫水藥.

[2]王吉云. 袢利尿劑托拉塞米——從藥代動(dòng)力學(xué)到臨床預(yù)后[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2001,(06):463.

[3]郝玉明，韓永燕.利尿藥在心力衰竭患者中的合理應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志，2011（9）：31-35.

[4]龐書(shū)智，張潔.髓拌利尿藥在高血壓治療中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥.1997（1）：27-30

[5]Dussol B，Moussi-Frances J，Morange S，et al. A pilot study comparing furosemide and hydrochlorothiazide in patients with hypertension and stage 4 or 5 chronic kidney disease[J].J Clin Hypertens ( Greenwich) ，2012，14( 1) : 32-37．

[6]胡繼民，袁海玲.利尿藥的合理應(yīng)用與護(hù)理[J].社區(qū)用藥指導(dǎo)，2010（12）：18.