[科普中國]-肝性腦病

肝性腦?。℉E）又稱肝性昏迷，是指嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。

原因引起肝性腦病的原發(fā)病有重癥病毒性肝炎、重癥中毒性肝炎、藥物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、門-體靜脈分流術(shù)后、原發(fā)性肝癌以及其他彌漫性肝病的終末期，而以肝硬化患者發(fā)生肝性腦病最多見，約占70%。誘發(fā)肝性腦病的因素很多，如上消化道出血、高蛋白飲食、大量排鉀利尿、放腹水，使用安眠、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，便秘、尿毒癥、感染或手術(shù)創(chuàng)傷等。這些因素大體都是通過：①使神經(jīng)毒質(zhì)產(chǎn)生增多或提高神經(jīng)毒質(zhì)的毒性效應(yīng)。②提高腦組織對各種毒性物質(zhì)的敏感性。③增加血-腦脊液屏障的通透性而誘發(fā)腦病。

臨床表現(xiàn)因肝病的類型、肝細(xì)胞損害的程度、起病的急緩以及誘因的不同而有所差異。由于導(dǎo)致肝性腦病的基礎(chǔ)疾病不同，其臨床表現(xiàn)也比較復(fù)雜、多變，早期癥狀的變異性是本病的特點(diǎn)。但也有其共性的表現(xiàn)：即反映為神經(jīng)精神癥狀及體征。既有原發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)，又有其特有的臨床表現(xiàn)，一般表現(xiàn)為性格、行為、智能改變和意識障礙。

1.起病

可急可緩。急性肝性腦病起病急驟，前驅(qū)期極為短暫，可迅速進(jìn)入昏迷，多在黃疸出現(xiàn)后發(fā)生昏迷，也有在黃疸出現(xiàn)前出現(xiàn)意識障礙而被誤診為精神病者。慢性肝性腦病起病隱匿或漸起，起初常不易發(fā)現(xiàn)，易誤診和漏診。

2.性格改變

常是本病最早出現(xiàn)的癥狀，主要是原屬外向型性格者表現(xiàn)為抑郁，而原屬內(nèi)向型性格者表現(xiàn)為欣快多語。

3.行為改變

最初可能僅限于一些“不拘小節(jié)”的行為，如亂寫亂畫，亂灑水，亂吐痰，亂扔紙屑、煙頭，亂摸亂尋，隨地便溺，房間內(nèi)的桌椅隨意亂拖亂放等毫無意義的動(dòng)作。

4.睡眠習(xí)慣改變

常表現(xiàn)為睡眠倒錯(cuò)，也有人稱為近迫性昏迷，此現(xiàn)象有人發(fā)現(xiàn)與患者血清褪黑激素分泌時(shí)相紊亂有關(guān)，提示病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制處于紊亂狀態(tài)，常預(yù)示肝性腦病即將來臨。

5.肝臭的出現(xiàn)

是由于肝衰竭，機(jī)體內(nèi)含硫氨基酸代謝中間產(chǎn)物（如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等）經(jīng)肺呼出或經(jīng)皮膚散發(fā)出的一種特征性氣味。此氣味有學(xué)者稱爛蘋果味、大蒜味、魚腥味等。

6.撲翼樣震顫

是肝性腦病最具特征性的神經(jīng)系統(tǒng)體征，具有早期診斷意義。但遺憾的是并非所有病人均可出現(xiàn)撲翼樣震顫。方法是：囑病人伸出前臂，展開五指，或腕部過度伸展并固定不動(dòng)時(shí)，病人掌-指及腕關(guān)節(jié)可出現(xiàn)快速的屈曲及伸展運(yùn)動(dòng)，每秒鐘?？沙霈F(xiàn)1～2次，也有達(dá)每秒鐘5～9次者，且常伴有手指的側(cè)位動(dòng)作。此時(shí)病人可同時(shí)伴有整個(gè)上肢、舌、下腭、頜部的細(xì)微震顫及步態(tài)的共濟(jì)失調(diào)?；虬l(fā)于單側(cè)，也可出現(xiàn)于雙側(cè)。這種震顫不具有特征性，也可見于心衰、腎衰、肺衰等病人。震顫常于病人睡眠及昏迷后消失，蘇醒后仍可出現(xiàn)。

7.視力障礙

不常見。但近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多，肝性腦病發(fā)生時(shí)病人可出現(xiàn)視力障礙、失明為主要臨床表現(xiàn)，這種視力障礙是短暫的，功能性的，可隨著肝性腦病的加深而加重，也可隨肝性腦病的恢復(fù)而復(fù)明。其發(fā)病機(jī)制不明，多數(shù)認(rèn)為與肝性腦病一樣復(fù)雜，為多種因素綜合作用的結(jié)果。

8.智能障礙

隨著病情的進(jìn)展，病人的智能發(fā)生改變，表現(xiàn)為對時(shí)間、空間概念不清，人物概念模糊，吐字不清，顛三倒四，書寫困難，計(jì)算、計(jì)數(shù)能力下降，數(shù)字連接錯(cuò)誤，也是早期鑒別肝性腦病簡單、可靠的方法。

9.意識障礙

繼智能障礙后即出現(xiàn)比較明顯的意識障礙，由嗜睡、昏睡逐漸進(jìn)入昏迷狀態(tài)，各種反應(yīng)、反射均消失。也有由躁狂狀態(tài)逐漸進(jìn)入昏迷者。而肝腦變性型肝性腦病主要臨床表現(xiàn)為：智力減退、構(gòu)音困難、記憶下降、思維遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、震顫強(qiáng)直、痙攣性截癱（肝性脊髓?。┑取５珶o明顯意識障礙。

檢查1.血氨

慢性肝性腦病、pse患者多半有血氨升高。但急性肝性腦病患者血氨可以正常。

2.腦電圖

大腦細(xì)胞活動(dòng)時(shí)所發(fā)出的電活動(dòng)，正常人的腦電圖呈α波，每秒8～13次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。Ⅱ-Ⅲ期患者表現(xiàn)為δ波或三相波，每秒4～7次；昏迷時(shí)表現(xiàn)為高波幅的δ波，每秒少于4次。腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對亞臨床肝性腦病和i期肝性腦病的診斷價(jià)值較小。

3.誘發(fā)電位誘發(fā)電位

是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)。根據(jù)受刺激感覺的不同部位可將誘發(fā)電位分為視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）和軀體感覺誘發(fā)電位（SEP），誘發(fā)電位檢查多用于輕微肝性腦病的診斷和研究。尚有一種p300事件相關(guān)電位，其與傳統(tǒng)的誘發(fā)電位相比，具有不受刺激部位生理特性影響的特點(diǎn)。輕微肝性腦病患者的p300潛伏期延長。

4.心理智能測驗(yàn)心理智能測驗(yàn)

適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。其缺點(diǎn)是受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進(jìn)行測試時(shí)較為遲鈍，影響結(jié)果。其他可用于檢測輕微肝性腦病的方法尚有劃線及系列打點(diǎn)試驗(yàn)。

5.影像學(xué)檢查

急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。此外，MRI檢查可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)有T1加權(quán)信號增強(qiáng)，與錳在該處沉積有關(guān)。開展的磁共振波譜分析（MRS）是一種在高磁場強(qiáng)（1.5t以上）磁共振掃描機(jī)上測定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子（h1）mrs檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變。

6.臨界視覺閃爍頻率檢測

輕度星形細(xì)胞腫脹是早期的病理改變，而星形細(xì)胞腫脹（alztrimerⅡ型）會改變膠質(zhì)-神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞在時(shí)形態(tài)學(xué)變化與aiztrimierⅡ型星形細(xì)胞相似，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為時(shí)大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)致，通過測定臨界視覺閃煉頻率可定量診斷，初步應(yīng)用結(jié)果認(rèn)為方法敏感，簡單而可靠，可用于發(fā)現(xiàn)及檢測輕微肝性腦病。

診斷1.早期診斷試驗(yàn)（智力檢測試驗(yàn)）

對于肝性腦病早期臨床表現(xiàn)不典型者，除需認(rèn)真檢查、密切觀察病情外，尚需行下述幾種方法進(jìn)行檢查，有助于早期診斷。

（1）數(shù)字連接試驗(yàn)隨意地把25位阿拉伯?dāng)?shù)字印在紙上，囑病人用筆按自然大小用線連結(jié)起來，記錄連接的時(shí)間，檢查連接錯(cuò)誤的頻率。方法簡便，能發(fā)現(xiàn)早期患者，其異常甚至可能早于腦電圖改變，并可作為療效判斷的指標(biāo)。

（2）簽名試驗(yàn)可讓患者每天簽寫自己名字，如筆跡不整，可發(fā)現(xiàn)早期腦病。

（3）搭積木試驗(yàn)如用火柴搭五角星，或畫簡圖，或做簡單的加法或減法。

2.臨床診斷

結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析。主要根據(jù)患者：

（1）有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛的門-體分流（門靜脈高壓癥或門-體分流術(shù)后）的病史、臨床表現(xiàn)及肝功能檢查異常。

（2）出現(xiàn)一系列神經(jīng)、精神癥狀。

（3）常伴血氨升高和（或）支鏈氨基酸/芳香氨基酸比例下降或倒置。

（4）腦電圖或視覺誘發(fā)電位的異常并排除其他原因。

（5）腦脊液壓力及常規(guī)檢查正常，即可做出診斷。

（6）如能找到引起肝性腦病的誘因者更有利于診斷。

3.腦水腫的診斷

腦水腫通常根據(jù)顱內(nèi)壓升高的征象來判斷。但病人處于Ⅳ期肝性腦?。ㄉ罨杳裕r(shí)顱內(nèi)高壓特點(diǎn)常不明顯，易把此期各種表現(xiàn)都?xì)w因于肝性腦病而忽略腦水腫的存在，以致不少患者生前漏掉了腦水腫的診斷。如果肝性腦病患者昏迷程度加深、血壓升高、脈緩而洪、呼吸深快、球結(jié)合膜明顯水腫，用甘露醇等脫水劑治療可迅速見效，腦水腫的診斷即可成立。此外，頭部CT和磁共振成像檢查對診斷腦水腫都有幫助。用顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)器監(jiān)測顱內(nèi)壓是當(dāng)前應(yīng)用的重要技術(shù)。

治療1.一般治療

去除肝性腦病發(fā)作的誘因是其一般治療的基本原則，亦是其他藥物治療的基礎(chǔ)，包括以下措施。

（1）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)肝硬化患者常有負(fù)氮平衡，因此應(yīng)補(bǔ)充足夠蛋白質(zhì)。但高蛋白飲食可誘發(fā)肝性腦病，因此對有肝性腦病患者應(yīng)該限制蛋白質(zhì)攝入，并保證熱能供給。Ⅲ-Ⅳ期患者應(yīng)禁止從胃腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈注射25%的葡萄糖溶液。Ⅰ-Ⅱ期患者日應(yīng)限制蛋白質(zhì)在2Og/天之內(nèi)，如病情好轉(zhuǎn)，每3～5天可增加10g蛋白質(zhì)，以逐漸增加患者對蛋白質(zhì)的耐受性。待患者完全恢復(fù)后每天每千克體重可攝入0.8～1.0蛋白質(zhì)，以維基本的氮平衡。由于植物蛋白質(zhì)（如豆制品）富含支鏈氨基酸和非吸收纖維，后者可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，被細(xì)菌分解后還可降低結(jié)腸的pH值，可以加速毒物排出和減少氨吸收。因此，肝性腦病患者應(yīng)首選植物蛋白。乳制品營養(yǎng)豐富，如病情穩(wěn)定可適量攝入。

（2）慎用鎮(zhèn)靜藥巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥可激活GABA/BZ復(fù)合受體，此外肝硬化患者由于肝功能減退，藥物半衰期延長，因此，使用這些藥物會誘發(fā)或加重肝性腦病。如患者出現(xiàn)躁狂時(shí)，應(yīng)禁用這些藥物，試用異丙嗪、氯苯那敏（撲爾敏）等抗組胺藥。

（3）糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂肝硬化患者由于進(jìn)食量少，利尿過度，大量排放腹等造成低鉀性堿中毒，誘發(fā)或加重肝性腦病。因此利尿藥的劑量不宜過大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。肝性腦病患者應(yīng)經(jīng)常檢測血清電解質(zhì)、血?dú)夥治龅?，如有低血鉀或堿中毒應(yīng)及時(shí)糾正。

（4）止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因。因此，食管靜脈曲張破裂出血者應(yīng)采取各項(xiàng)緊急措施進(jìn)行止血，并輸入血制品以補(bǔ)充血容量。清除腸道積血可采取以下措施：口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%硫酸鎂，用生理鹽水或弱酸液（如醋酸）進(jìn)行灌腸，將乳果糖稀釋至33.3%進(jìn)行灌腸。

（5）其他如患者有缺氧應(yīng)予吸氧，低血糖者可靜脈注射高滲葡萄糖，如有感染應(yīng)及時(shí)控制。

2.藥物治療

由于氨中毒是肝性腦病的主要原因，因此減少氨的吸收和加強(qiáng)氨的排出是藥物治療的主要手段。

**（1）減少腸道氨的生成和吸收****①乳果糖（lactulose，β-半乳糖果糖）**是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值。腸道酸化后對產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌生長不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌的生長，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少；此外，酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收，并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的治療。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。**②乳梨醇（lactitol，β-半乳糖山梨醇）**是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。③對于乳糖酶缺乏者也可試用乳糖，由于有的人小腸內(nèi)缺乏乳糖酶，口服乳糖后在小腸不被分解和吸收，進(jìn)入結(jié)腸后被細(xì)菌分解而酸化腸道，并產(chǎn)生氣體，使腸蠕動(dòng)增加而促進(jìn)排便。④口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。口服新霉素很少吸收。但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過1個(gè)月。甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同。⑤口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長，減少氨的生成。嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議，但近年來使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。SF68的服用方法為服用4周后停用2周，可反復(fù)使用，口服有益菌無毒副反應(yīng)。

（2）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝①L-鳥氨酸-L-門冬氨酸是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑，能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g的OA可降低血氨，改善癥狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。②鳥氨酸-α-酮戊二酸的降氨機(jī)制與OA相同，但其療效不如OA。③苯甲酸納可與氮源性物質(zhì)結(jié)合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨，不良反應(yīng)以消化不良癥狀為主。苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄。兩者目前臨床上已基本上不用。④谷氨酸與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種，可根據(jù)血鉀和血鈉調(diào)整兩者的使用比例。谷氨酸鹽為堿性，使用前可先注射維生素C，堿血癥者不宜使用。⑤精氨酸可促進(jìn)尿素循環(huán)而降低血氨，該藥呈酸性，適用于堿中毒患者。

（3）GABA/BZ（γ氨基丁酸/苯二氮草）復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼可拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對于肝性腦?、笃凇羝诨颊哂写傩炎饔?。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時(shí)間很短，通常在4小時(shí)之內(nèi)靜脈注射；或持續(xù)靜脈滴注。有關(guān)氟馬西尼治療肝性腦病的療效，雖然尚有爭議，但對選擇性病例用后可明顯改PSE的級別及NCT積分。

**（4）減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（BCAA）**制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈安酸等BCAA為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競爭性BCAA為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競爭性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，其療效尚有爭議，但對于不能耐受蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良者，補(bǔ)充BCAA有助于改善其氮平衡。

（5）其他藥物①肝性腦病患者大腦基底神經(jīng)節(jié)有錳的沉積，驅(qū)錳藥是否有效尚需進(jìn)一步研究。②L-肉堿可加強(qiáng)能量代謝，氨中毒假說的重要機(jī)制是氨干擾能量代謝。L-肉堿的療效有待于證實(shí)。

3.其他治療

（1）減少門體分流對于門體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或塞有關(guān)的門靜脈系統(tǒng)減少分流。減少門體分流對于門體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或氣囊栓塞有關(guān)的門靜脈系統(tǒng)減少分流。

（2）人工肝用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物質(zhì)，對于急、慢性肝性腦病均有一定療效。

（3）肝細(xì)胞肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段，是嚴(yán)重和頑固性肝性腦病的指征。

（4）肝細(xì)胞移植是用人的肝細(xì)胞通過門靜脈或肝內(nèi)移植，也可做脾內(nèi)移植，移植的肝細(xì)胞可存活，并有合成功能，但也需要大量肝細(xì)胞，故目前尚不能廣泛用于臨床。

4.對癥治療

（1）糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)，每日入液總量以不超過250Oml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制（一般約為尿量加1000ml），以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀，堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。

（2）保護(hù)腦細(xì)胞功能用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)細(xì)胞功能。

（3）保護(hù)呼吸道通暢深昏迷者，應(yīng)作氣管切開排痰給氧。

（4）預(yù)防腦水腫靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫。

預(yù)后該病預(yù)后取決于病因。誘因明確且容易消除者（如出血、缺鉀等）預(yù)后較好。由急性肝衰竭（重型病毒性肝炎或藥物性肝炎）引起的肝性腦病的預(yù)后，比肝硬化伴門體分流者更嚴(yán)重。有腹水、黃疸、出血傾向者提示肝功能很差，其預(yù)后也差。暴發(fā)性肝衰竭所致肝性腦病預(yù)后最差。

積極防治肝病。肝病患者應(yīng)避免誘發(fā)肝性腦病的一切因素。密切觀察肝病患者，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝性腦病的前驅(qū)期和昏迷期的表現(xiàn)，并進(jìn)行適當(dāng)治療。