[科普中國(guó)]-小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病

小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病。急性淋巴細(xì)胞性白血病占兒童急性白血病的80%，發(fā)病率高峰在3歲至7歲之間。近40年來，特別是20世紀(jì)80年代以后，對(duì)兒童ALL的基礎(chǔ)和臨床研究取得了巨大的成就，兒童ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。目前小兒ALL的完全緩解（CR）率可達(dá)95%以上，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率可達(dá)65%～80%。我國(guó)小兒急性白血病的發(fā)病率約為1/10萬，其中以總性淋巴細(xì)胞性白血病占多數(shù)。

病因可能導(dǎo)致發(fā)生兒童白血病的因素包括遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對(duì)每一個(gè)白血病患兒來說常不能確定其個(gè)體的致病原因。

1.物理因素

X線、32P治療、原子彈爆炸等大劑量的高能量電離輻射的人群白血病發(fā)生率高。居住環(huán)境如果處于高頻率的強(qiáng)磁場(chǎng)（>0.3uT），兒童期的白血病發(fā)病率也較其他兒童高。

2.化學(xué)因素

化學(xué)因素所致的白血病多為AML。與ALL發(fā)病可能有關(guān)的化學(xué)物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學(xué)溶劑，但這些因素與ALL發(fā)病的確切關(guān)系尚不肯定。

3.生物因素

病毒對(duì)某些動(dòng)物的致癌作用及致白血病作用已得到證實(shí)。生物因素主要與急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)聯(lián)。已明確部分反轉(zhuǎn)錄病毒感染可導(dǎo)致白血病，主要為C型的RNA腫瘤病毒。其中人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可致人白血病的反轉(zhuǎn)錄病毒。它的感染與人T淋巴細(xì)胞白血?。ˋTL）的發(fā)生密切相關(guān)。在芬蘭和新西蘭通過對(duì)白血病患兒、白血病痊愈患兒及母親血液中EB病毒和人皰疹病毒6進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，母親EB病毒感染的再活化可能與下一代患兒童期ALL（急性淋巴細(xì)胞性白血?。┯嘘P(guān)。

Smith等研究發(fā)現(xiàn)孕婦宮內(nèi)胎兒感染可增加5歲以下兒童患ALL的危險(xiǎn)。感染導(dǎo)致ALL危險(xiǎn)性增加的機(jī)制可能是感染導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性增加。資料證明EB病毒感染可能與L3型ALL相關(guān)，也有ALL發(fā)病與HIV感染相關(guān)的病例報(bào)告。甲型肝炎病毒感染與兒童ALL高發(fā)病率有關(guān)。改善公共衛(wèi)生狀況可降低母親孕期感染及新生兒感染。對(duì)降低ALL的危險(xiǎn)性將起到不可忽視的作用。母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒感染性疾病的發(fā)生。喂養(yǎng)方式與兒童急性白血?。ˋL）的相關(guān)性報(bào)道不一，目前的觀點(diǎn)傾向于母乳喂養(yǎng)可降低兒童白血病發(fā)生的危險(xiǎn)。與感染相關(guān)的其他因素包括免疫接種、動(dòng)物接觸史、藥物應(yīng)用史（如氯霉素）、季節(jié)變化等，它們與兒童白血病的確切相關(guān)性尚無定論。

4.遺傳因素

基因突變或是缺陷：家族性白血病占白血病的7‰，同卵雙生同患白血病的幾率較其他人群高3倍，B細(xì)胞CLL（慢性淋巴細(xì)胞性白血?。┏始易逍詢A向。

5.其他血液病

如慢性髓細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病如原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥、陣發(fā)性血紅蛋白尿、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最終可能發(fā)展成急性白血病，特別是急性非淋巴細(xì)胞白血病。

臨床表現(xiàn)早期多表現(xiàn)為發(fā)熱、倦怠、乏力；可有骨、關(guān)節(jié)疼痛；皮膚黏膜蒼白；皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄也是常見癥狀；半數(shù)患兒有肝、脾、淋巴結(jié)腫大等浸潤(rùn)表現(xiàn)。

檢查1.血常規(guī)

血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多降低，血小板減少，多數(shù)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細(xì)胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細(xì)胞。

2.骨髓穿刺涂片檢查

骨髓形態(tài)學(xué)改變是確診本病的主要依據(jù)。骨髓涂片中有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞≥20%。組織化學(xué)染色檢查，有助于確定細(xì)胞的生物化學(xué)性質(zhì)，并與其他類型的白血病鑒別。

3.腰穿

ALL常規(guī)作腦脊液檢查用以確定是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）并進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔給藥。

4.細(xì)胞免疫組化分析

流式細(xì)胞儀進(jìn)行白血病細(xì)胞免疫組化分析。

5.染色體檢查

①染色體數(shù)量改變常見2n50的高超二倍體。②染色體結(jié)構(gòu)改變4種常見的與預(yù)后相關(guān)的染色體易位t（12；21）（p13；q22）、t（1；19）（q23；p13）、t（9；22）（q34；q11.2）、t（4；11）（q21；q23）。

6.分子生物學(xué)檢測(cè)

TEL-AMLl（ETV6-RUNXl）融合基因、BCR-ABLl融合基因、E2A-PBXl（TCF3-PBXl）融合基因、MLL基因重排。
微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）水平采用免疫學(xué)和（或）分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)。

7.其他輔助檢查

X線超聲等影像學(xué)檢查可見淋巴結(jié)腫大、“白血病線”等改變。高尿酸血癥常見于白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高和誘導(dǎo)化療期患者，且與腫瘤溶解有關(guān)。凝血異常，血清乳酸脫氫酶升高，其增高程度一般高于AML。

診斷1.ALL基本診斷依據(jù)

（1）臨床癥狀、體征有發(fā)熱、蒼白、乏力、出血、骨關(guān)節(jié)疼痛，有肝、脾、淋巴結(jié)腫大等浸潤(rùn)灶表現(xiàn)。

（2）血象改變血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，血小板減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、正?；驕p低，分類可發(fā)現(xiàn)不等數(shù)量的原、幼淋巴細(xì)胞或未見原、幼淋巴細(xì)胞。

（3）骨髓形態(tài)學(xué)改變是確診本病的主要依據(jù)。骨髓涂片中有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞必須≥25%才可確診為ALL。除了對(duì)骨髓涂片作瑞氏染色分類計(jì)數(shù)并觀察細(xì)胞形態(tài)改變外，應(yīng)該做過氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉（NaF）抑制試驗(yàn)等細(xì)胞化學(xué)染色檢查，以進(jìn)一步確定異常細(xì)胞性質(zhì)并與其他類型的白血病鑒別。

2.兒童ALL的分子生物學(xué)分型

除了臨床及細(xì)胞形態(tài)學(xué)（M）診斷以外，還必須作免疫表型（I）及細(xì)胞遺傳學(xué)（C）檢查，即分型診斷，盡可能作分子生物學(xué)（M）融合基因檢測(cè)，即MICM分型。染色體畸變及形成的融合基因代表了白血病細(xì)胞的細(xì)胞分子遺傳學(xué)特征，具有重要的預(yù)后指導(dǎo)意義。利用分子生物學(xué)技術(shù)，如PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）、熒光原位雜交等，確定白血病細(xì)胞是否攜帶特定染色體畸變及其形成的融合基因，即分子生物學(xué)分型，是ALL形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)一細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)（MICM）分型中極為重要的一環(huán)，是兒童ALL療效能否提高的關(guān)鍵因素之一。目前廣泛采用WHO（2008）分型就是建立在MICM基礎(chǔ)上的，古典的FAB分型目前僅在醫(yī)療條件較差場(chǎng)合使用。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的診斷

符合以下任何一項(xiàng)，并排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，可診斷CNSL：

（1）在診斷時(shí)或治療過程中以停藥后腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學(xué)明確的白血病細(xì)胞；

（2）有顱神經(jīng)麻痹癥狀；

（3）有影像學(xué)檢查（CT/MRI）顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。判斷初診ALL是否存在CNSL需進(jìn)行CNS狀態(tài)分級(jí)，這對(duì)于CNSL的診斷、預(yù)防和治療具有重要指導(dǎo)意義。根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)（包括腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞形態(tài)學(xué)）、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果，可分為3級(jí)。

4.睪丸白血?。═L）的診斷

睪丸單側(cè)或雙側(cè)無痛性腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤(rùn)灶，楔形活組織檢查可見白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。

5.臨床危險(xiǎn)度分型

在MICM分型、MRD水平和其他臨床生物學(xué)特點(diǎn)中，與兒童ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：

（1）診斷時(shí)年齡