[科普中國]-變應(yīng)性肉芽腫性血管炎

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），又稱嗜酸性肉芽腫性血管炎。是主要累及中、小動脈的系統(tǒng)性血管炎的一種類型，較為罕見，它有三個顯著的病理組織學(xué)特點(diǎn)，即壞死性血管炎、組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、和血管外肉芽腫。常見多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾、皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟，通常腎臟損害程度較結(jié)節(jié)性多動脈炎及肉芽腫性血管炎（韋格納肉芽腫）輕。本病的治療原則是如果病人病情嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)典型，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，即使缺乏病理檢查，也要開始治療。

疾病簡介變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），是1951年Churg和Strauss首次描述共13例不同于結(jié)節(jié)性多動脈炎和過敏性血管炎的綜合征，其特點(diǎn)為哮喘，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性血管炎，血管外肉芽腫，故將其命名為Churg-Strauss綜合征（CSS），又稱嗜酸性肉芽腫性血管炎。是主要累及中、小動脈的系統(tǒng)性血管炎的一種類型，較為罕見，它有三個顯著的病理組織學(xué)特點(diǎn)，即壞死性血管炎、組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、和血管外肉芽腫。常見多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾、皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟，通常腎臟損害程度較結(jié)節(jié)性多動脈炎及肉芽腫性血管炎（韋格納肉芽腫）輕。為提高對本病的認(rèn)識，Lanham建議診斷應(yīng)基于下述臨床特點(diǎn)：哮喘；嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)值應(yīng)高于1500個/ml和有累積2個或更多器官的系統(tǒng)性血管炎。這些臨床和病理特點(diǎn)對變應(yīng)性肉芽腫性血管炎來講都不是絕對特異的，它們可能不是都存在或者目前尚未出現(xiàn)。

常見多器官受累包括肺、心臟、肝臟、脾、皮膚、周圍神經(jīng)、胃腸道和腎臟。病因不明，與免疫異常有關(guān)。病理特點(diǎn)是壞死性血管炎，組織中有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和結(jié)締組織肉芽腫形成，巨噬細(xì)胞浸潤。

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎病因不明，但與過敏及變態(tài)反應(yīng)性疾病相關(guān)性很強(qiáng)，包括：過敏性鼻炎、鼻息肉以及支氣管哮喘。約70%的患者血清IgE水平或外周血或組織中嗜酸性粒細(xì)胞升高。盡管ANCA可能陽性，多數(shù)是針對MPO型的，將近60%的患者ANCA陰性。如果ANCA陽性，則提示有更高的腎臟病變、肺泡出血、多發(fā)性單神經(jīng)炎和紫癜的發(fā)病率。該病與肉芽腫性血管炎（韋格納肉芽腫）以及顯微鏡下多血管炎又合稱為ANCA相關(guān)性血管炎1。

癥狀體征本病可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為30～40歲。男女均可患病典型病例一般分3期：前驅(qū)期、血管炎期和血管炎后期。

1.前驅(qū)期除一般性癥狀發(fā)熱、全身不適外，常出現(xiàn)多種過敏性疾病的癥狀，以呼吸道表現(xiàn)為主，包括變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉病、哮喘和支氣管炎，此期待續(xù)數(shù)年后進(jìn)展至血管炎期。

2.血管炎期初起時多伴有全身癥狀，如全身不適、消瘦、發(fā)熱、腿部肌肉痙攣性疼痛（尤其是腓腸肌）。由于受累血管廣泛分布，此期臨床表現(xiàn)復(fù)雜。約2/3病例有皮膚損害，最常見的是皮下小結(jié)、瘀斑、紫癜、潰瘍或皮膚血管阻塞。累及心臟時可引起心肌梗死和心力衰竭。周圍神經(jīng)病變?nèi)鐔紊窠?jīng)或多神經(jīng)炎。腹部器官缺血或梗死所致的腹痛、腹瀉。肺部受累最常見，常有咳嗽，咯血，胸部放射線檢查顯示斑片狀浸潤、結(jié)節(jié)、彌漫間質(zhì)性病變伴有胸液滲出。腎臟損害一般較輕，故通常只有輕微癥狀，但也有病情嚴(yán)重者表現(xiàn)為鏡下血尿和（或）蛋白尿，可自行消退，也可發(fā)生腎功能不全，極少進(jìn)展至腎衰竭。此期癥狀出現(xiàn)后原先的哮喘癥狀往往自行緩解。血管炎可急性發(fā)作并急劇惡化，以至威脅生命。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎

3.血管炎后期臨床表現(xiàn)類似于前驅(qū)期，通常為嚴(yán)重的哮喘，還包括系統(tǒng)性血管炎引起的一系列繼發(fā)性改變，如高血壓、心肌梗死、慢性心功能不全、外周神經(jīng)損傷后遺癥等。外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多在變應(yīng)性肉芽腫性血管炎任何時期均可短暫發(fā)作，可反映疾病活動，但也與病情無關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤組織通常與外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多有一定關(guān)系，但也不完全如此，主要發(fā)生在肺、胃腸道和心臟。偶爾哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管炎可以同時出現(xiàn)2。

病理生理變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的發(fā)病機(jī)制與免疫異常有關(guān)。ANCA在間接免疫熒光鏡下可分為2型：p-ANCA和c-ANCA。在變應(yīng)性肉芽腫性血管炎中多為p-ANCA，急性期絕大多數(shù)呈陽性，且很快緩解。推測ANCA在該病的發(fā)病中起一定作用。亦有人推測為嗜酸性粒細(xì)胞釋放陽離子蛋白，該類物質(zhì)主要侵犯小動脈、小靜脈，被損傷血管形成壞死性肉芽腫，有時類似于假腫瘤，并有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨細(xì)胞浸潤。受累器官主要有呼吸道、心包及多系統(tǒng)和部位。

診斷和檢查本病診斷重點(diǎn)是結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理檢查綜合分析，而不單純依賴病理檢查結(jié)果。對于中年發(fā)病的病人，有持續(xù)數(shù)年的哮喘史，一旦出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，即應(yīng)考慮CSS。其他有助于診斷本病的特征還有非空洞性肺浸潤、皮膚結(jié)節(jié)樣病變、充血性心力衰竭、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及血清IgE濃度升高等。美國1990年確定變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1.支氣管哮喘。

2.白細(xì)胞分類中血嗜酸性粒細(xì)胞>10%。

3.單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變。

4.游走性或一過性肺浸潤。

5.鼻竇病變。

6.血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

凡具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷。

實(shí)驗(yàn)室檢查大部分病人均有血嗜酸性粒細(xì)胞增多，為該病的重要特點(diǎn)之一。嗜酸性粒細(xì)胞可高達(dá)1.5×109/L，甚至高達(dá)60×109/L，分類嗜酸性細(xì)胞可>50%，部分病人血清IgE顯著升高，并可有IgG增高，且和病情嚴(yán)重程度相關(guān)。補(bǔ)體多正常，常有貧血，血沉增快，血清抗MPO抗體P-ANCA和（或）c-ANCA可陽性。支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞比例可達(dá)33%。尿中可有蛋白和紅細(xì)胞，可伴有膿尿或管型。

其他輔助檢查1.組織病理學(xué)檢查本病主要累及小動脈和小靜脈，冠狀動脈等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少見。病變多分布于依次為：肺（肺內(nèi)浸潤影、哮喘）、皮膚（紫癜、結(jié)節(jié)）、末梢神經(jīng)病變、胃腸道、心臟、腎臟、下尿道、關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)痛。一般常為多器官、多系統(tǒng)受累，腎臟損害較輕，突出表現(xiàn)在肺部。也可僅局限在單個器官或單處組織內(nèi)，稱之為局限型變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，以肺臟和心臟多見。見圖1。

圖片說明：肺的小動脈上可見透壁的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，以及散在的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(Courtesy Dr. C. Farver.)

病理變化多樣，典型的病理改變?yōu)槭人嵝粤＜?xì)胞浸潤、血管外肉芽腫形成及壞死性血管炎，但三者有時并不同時出現(xiàn)，某一病理改變只在病程的某一時期見到。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎腎臟的病理特點(diǎn)為腎臟體積通常正常，皮質(zhì)可見囊腫，偶見梗死灶，由于周圍組織血管壞死和炎細(xì)胞浸潤，常造成腎盂和輸尿管增厚，管壁僵硬。

（1）光鏡：

①腎小球：腎小球病變不突出，絕大多數(shù)病人腎小球病變輕微，表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增生或節(jié)段性病變，有時可見腎小球節(jié)段壞死伴新月體形成。

②血管：50%以上變應(yīng)性肉芽腫性血管炎病人尸檢證實(shí)存在血管炎，但經(jīng)皮腎活檢常受取材影響，標(biāo)本中血管炎的檢出率相對較低，因而易造成漏診。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎病人腎臟中各種大小血管均可受累，從弓狀動脈到入球小動脈，有時還可累及靜脈（最常見葉間靜脈和小靜脈），靜脈受累處常發(fā)生肉芽腫樣改變，然而較少侵犯小動脈。血管彈力層常斷裂，腔內(nèi)血栓形成，動脈可發(fā)生瘤樣擴(kuò)張。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎與PAN及肉芽腫性血管炎（韋格納肉芽腫）最大的區(qū)別為變應(yīng)性肉芽腫性血管炎腎間質(zhì)中可見大量完整的或變性的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

③腎小管-間質(zhì)：腎小管改變無特異性，可見變性和再生的小管。間質(zhì)浸潤明顯，以嗜酸性粒細(xì)胞為主，可有少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性白細(xì)胞，少數(shù)病例可見間質(zhì)肉芽腫，典型的肉芽腫中心存在由嗜酸性或嗜堿性物質(zhì)組成的壞死區(qū)，其周見巨噬細(xì)胞和較多嗜酸性細(xì)胞，變性的嗜酸性細(xì)胞和游離的嗜酸性顆粒也較常見，肉芽腫多在鄰小靜脈處。

（2）免疫熒光和（或）電鏡：為非特異性改變，一般電鏡檢查缺乏電子致密物。

2.超聲心動圖檢查可協(xié)助判斷心臟侵犯，最常見的改變?yōu)槎獍昝摯埂?/p>

3.肺X線檢查可見短暫性片狀或結(jié)節(jié)狀肺浸潤，或彌漫性間質(zhì)性病變，少數(shù)可發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)灶（往往不形成空洞），約1/3病人有胸腔積液，有時有肺門淋巴結(jié)腫大。

鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎主要應(yīng)與其他系統(tǒng)性、壞死性血管炎，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的某些疾病以及支氣管哮喘或喘息性支氣管炎鑒別3。

1.結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）。過去曾將變應(yīng)性肉芽腫性血管炎歸于PAN中，兩者均為系統(tǒng)性、壞死性血管炎，都有廣泛組織和器官受累，病理表現(xiàn)也有相同之處。但PAN無哮喘及變態(tài)反應(yīng)疾病表現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞不增多，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤組織少見，兩者鑒別并不困難。PAN與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎受損靶器官也不一致，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎常影響外周神經(jīng)和心臟，雖然腎小球腎炎也較常見，但病情較輕，很少如PAN一樣出現(xiàn)腎衰竭。PAN很少侵犯肺和皮膚，而變應(yīng)性肉芽腫性血管炎常見。另外，PAN經(jīng)常與乙型肝炎病毒感染有關(guān)。

2.肉芽腫性血管炎（韋格納肉芽腫）。盡管該病與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎靶器官相似，但兩者臨床及病理表現(xiàn)有一定差異，可資鑒別。也有兩者可重疊，此時鑒別困難。韋格納肉芽腫與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎均易侵犯呼吸系統(tǒng)，但肉芽腫性血管炎往往形成破壞性損害，諸如鼻黏膜形成潰瘍、肺內(nèi)結(jié)節(jié)并出現(xiàn)空洞等，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎肺受累程度則較肉芽腫性血管炎輕，表現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉病、肺內(nèi)一過性浸潤等。兩者X線表現(xiàn)也不相同。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎病人皮膚病變常見，達(dá)70%，而肉芽腫性血管炎僅13%，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎易侵犯心臟，肉芽腫性血管炎則少見，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎病人極少有腎衰竭表現(xiàn)，但肉芽腫性血管炎常見，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎預(yù)后也較肉芽腫性血管炎好，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，肉芽腫性血管炎往往需要加用免疫抑制藥。

3.高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征。高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎有許多相同之處，兩者都為系統(tǒng)性疾病，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤組織，都可表現(xiàn)為Liffler綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎等繼發(fā)改變。但高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)要比變應(yīng)性肉芽腫性血管炎高。高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征常可伴有彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝脾及全身淋巴結(jié)腫大、血栓性栓塞以及血小板減少癥，而變應(yīng)性肉芽腫性血管炎少見。高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征極少形成血管炎和肉芽腫。兩者對皮質(zhì)激素反應(yīng)也不一樣，高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征反應(yīng)較差。

4.慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。本病女性好發(fā)，特點(diǎn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，伴肺內(nèi)持續(xù)性浸潤，分布于肺邊緣，與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎一過性肺浸潤有明顯區(qū)別。慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎病人也常有特異性體質(zhì)，部分病人表現(xiàn)為哮喘或變應(yīng)性鼻炎。本病若反復(fù)發(fā)作，組織學(xué)變化可與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎相似，表現(xiàn)為廣泛的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及小血管炎，甚至可見肉芽腫，此時病人往往對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。

治療方案本病的治療原則是如果病人病情嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)典型，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，即使缺乏病理檢查，也要開始治療。因早期治療不但能使病情減輕，甚或可預(yù)防重要臟器損害，改善預(yù)后。本病對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，可改善過敏癥狀及降低嗜酸粒細(xì)胞，緩解血管炎。大劑量氫化可的松（皮質(zhì)醇）反應(yīng)不佳時，盡早加用細(xì)胞毒藥，如環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤4。

1.對于病情較輕的病人，可以單用糖皮質(zhì)激素治療。開始數(shù)周，常給予潑尼松40～60mg/d，口服，以后給予小劑量維持至少1年。糖皮質(zhì)激素的用藥方式、劑量和療程可依據(jù)病人具體情況決來定。停藥后應(yīng)長期隨訪。

2.對重癥病人可每天靜脈滴注甲潑尼龍0.5～1.0g，連續(xù)使用3～5天后改為口服潑尼松治療。若單用糖皮質(zhì)激素療效不佳時可加用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或環(huán)孢素治療。另外，對于急重癥病人，血漿置換和血漿吸附治療也可以試用。

3.近年研究提示利妥昔單抗（商品名：美羅華）對ANCA相關(guān)性血管炎有一定療效。

4.其他對癥治療哮喘可用β腎上腺能興奮藥，但血管炎期禁用。

預(yù)后和預(yù)防預(yù)后本病存活期為6個月～15年，平均4～6年，1年生存率為92%，5年生存率為62%，平均9年。在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用之前，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的病人常死于充血性心力衰竭和心肌梗死，約半數(shù)病人只存活3個月。多器官受累，尤其是心血管系統(tǒng)、少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的受累是該病預(yù)后差的危險因素。大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用使本病的預(yù)后明顯改善。

預(yù)防1.合理應(yīng)用抗生素及其他藥物預(yù)防發(fā)生藥物性過敏反應(yīng)。尤其對高敏體質(zhì)人群，更應(yīng)注意避免各種致敏因素。

2.對感染患者，應(yīng)積極對癥治療。對高危人群應(yīng)及時注射疫苗，以預(yù)防引發(fā)本病。變應(yīng)性肉芽腫性血管炎在病情控制后部分病人會復(fù)發(fā)，因此對門診病人的密切隨訪，對復(fù)發(fā)病例治療的及時和力度是提高預(yù)后的必要條件。