[科普中國(guó)]-異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(metachromatic leukodystrophy，MLD))是一種常染色體隱性遺傳性疾病，為腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中的較常見(jiàn)類(lèi)型，此病又稱(chēng)異染性白質(zhì)腦病，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退化性代謝病，是最常見(jiàn)的溶酶體病。發(fā)病原因

由于芳基硫酸酯酶A(arylsulphatase A，ARSA)或神經(jīng)鞘脂激活蛋白B(sphingolipid activator protein B，SAP-B，saposin B)即腦硫脂激活蛋白的缺陷，使溶酶體內(nèi)腦硫脂水解受阻，而沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)、周?chē)窠?jīng)及腎、膽囊、肝等內(nèi)臟組織，引起腦白質(zhì)、周?chē)窠?jīng)脫髓鞘形成的進(jìn)展性、退化性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

發(fā)病機(jī)制ARSA定位于22q13.3。ARSA基因突變使ARSA合成速度、穩(wěn)定性降低，進(jìn)而使其催化活性減弱；SAP-B基因突變導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變，使其穩(wěn)定性降低、功能幾乎完全喪失。二者均可導(dǎo)致溶酶體內(nèi)腦硫脂水解障礙，而在腦白質(zhì)、周?chē)窠?jīng)及其他內(nèi)臟組織內(nèi)沉積。腦硫脂引起脫髓鞘的機(jī)制尚不清楚，其在少突膠質(zhì)細(xì)胞和許旺細(xì)胞內(nèi)的堆積可能抑制髓鞘的形成、促進(jìn)脫髓鞘的進(jìn)展，其它機(jī)制尚有髓鞘不穩(wěn)定學(xué)說(shuō)、神經(jīng)鞘氨醇中毒學(xué)說(shuō)等。

病理生理病變可累及腦白質(zhì)、周?chē)窠?jīng)、腎臟集合管、肝管、膽囊、視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞及小腦、腦干?；坠?jié)的一些神經(jīng)核，以腦白質(zhì)和腎臟集合管受累最重。大腦外觀可有輕度萎縮，腦白質(zhì)呈灰暗色，與灰質(zhì)分界尚清，其余臟器肉眼無(wú)異常。光鏡下腦白質(zhì)和周?chē)窠?jīng)有脫髓鞘現(xiàn)象，并見(jiàn)大量吞噬細(xì)胞；石蠟切片可見(jiàn)過(guò)碘酸-席夫染色陽(yáng)性物質(zhì)；冰凍切片用堿性染料甲苯胺藍(lán)染色時(shí)，可見(jiàn)不顯紫藍(lán)色而呈棕紅色的異染物質(zhì)，此物質(zhì)為腦硫脂，MLD即由此得名。電鏡下異染物質(zhì)主要沉積在少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞、許旺細(xì)胞及腎臟集合管內(nèi)皮細(xì)胞，呈人字型或蜂窩狀板層結(jié)構(gòu)。

臨床表現(xiàn)MLD通常按發(fā)病年齡分以下三型：晚嬰型、青少年型、成人型。

晚嬰型最常見(jiàn)，病情也最重，患兒出生時(shí)正常，有一段正常生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，多在12-24個(gè)月發(fā)病，早期表現(xiàn)為行走困難、膝過(guò)伸、智力低下、易激惹、肌張力降低、腱反射減弱，后期出現(xiàn)廢用性肌萎縮、四肢痙攣性癱瘓、全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作、眼震、視神經(jīng)萎縮、失語(yǔ)等。病情常進(jìn)行性發(fā)展，一般在5歲前死亡。

青少年型發(fā)病年齡從兒童早期到青少年晚期不等，初起為共濟(jì)失調(diào)，智力低下、感情淡漠，晚期出現(xiàn)癡呆、部分性癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮、四肢癱瘓等。病情可緩慢進(jìn)展，也可迅速發(fā)展。年齡較小者周?chē)窠?jīng)受累較重，年齡較大者則以學(xué)習(xí)和行為障礙等腦部癥狀為主。

成人型多在2l歲后發(fā)病，癥狀與青少年型相似，但病情較輕，常以精神癥狀首發(fā)，運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢(shì)異常出現(xiàn)較晚，易誤診為精神分裂癥，可伴有周?chē)窠?jīng)受累，也可僅有周?chē)窠?jīng)受累。

診斷由于本病臨床表現(xiàn)無(wú)特異，發(fā)病率低，特別是僅有腦部或周?chē)窠?jīng)癥狀時(shí)，易誤診為病毒性腦炎、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病等。因此，如有以上臨床特點(diǎn)，均應(yīng)考慮到本病的可能，及時(shí)行生化及影像學(xué)檢查，必要時(shí)行病理或基因檢查。

生化檢測(cè)尿沉渣發(fā)現(xiàn)大量異染顆?？沙醪皆\斷。檢測(cè)血白細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞中ARSA活性可確診本病。雜合子中度下降，MLD患者基本不含此酶。

MRI檢查MRI表現(xiàn)為腦室周?chē)捌べ|(zhì)下白質(zhì)廣泛的，對(duì)稱(chēng)性的改變，在T1WI為低信號(hào)、T2WI為高信號(hào)，通常自雙側(cè)額葉向后發(fā)展，注入造影劑后，病灶無(wú)強(qiáng)化。在癥狀早期即有很明顯的改變，但無(wú)U形纖維及小腦受累。后期可景及小腦，U形纖維，并有腦室擴(kuò)大和腦皮質(zhì)萎縮。CT掃描可在病灶部位發(fā)現(xiàn)低密度影，但不如MRI清晰。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)在MRI有異常表現(xiàn)前1年即可發(fā)現(xiàn)病灶部位腦血流量降低，因此可用于早期診斷。磁共振質(zhì)子波譜(MRS)表現(xiàn)可以反映MLD腦內(nèi)異常病理及生化改變，MRS能夠在MLD腦組織結(jié)構(gòu)改變之前發(fā)現(xiàn)生化代謝的異常，敏感性較好，對(duì)于MLD的早期診斷有積極的意義。MLD此病也可能累及患者的腎、膽囊、肝等，膽囊超聲的異?？勺鳛楸静≥o助的臨床診斷，與其他類(lèi)型的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相鑒別。

病理及其他檢查周?chē)窠?jīng)、腦組織、腎臟、肝管、膽囊活檢發(fā)現(xiàn)異染的，電鏡下呈特異性的人字型和蜂窩狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)，可確診本病。腦脊液蛋白多數(shù)大于1.0g/L，周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦干誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)，腦電圖示彌漫性慢波，均有助于MLD的診斷。雜合子盡管無(wú)臨床癥狀，但可有神經(jīng)電生理的改變

基因診斷ARSA基因和SAP-B基因突變檢測(cè)多用于鑒別攜帶者及產(chǎn)前診斷，并可鑒別患者基因型，為基因治療提供依據(jù)?；驒z測(cè)聯(lián)合ARSA活性、SAP-B蛋白測(cè)定可以確保產(chǎn)前診斷。

對(duì)MLD的臨床表現(xiàn)及診斷問(wèn)題需注意以下方面： 對(duì)于嬰幼兒，出現(xiàn)肢體無(wú)力、步態(tài)異常、肢體共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)時(shí)，若早期僅表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)受損， 也需行頭顱MRI檢查， 即使當(dāng)時(shí)頭顱MRI無(wú)異常，也不能輕易確診為僅僅周?chē)窠?jīng)疾病，仍需嚴(yán)密觀察病情變化，對(duì)于有MLD家族史的患者更需謹(jǐn)慎，若行頭顱MRI檢查提示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性病變，在排除了可能由于非遺傳性的獲得性或環(huán)境因素所致的情況如炎癥、免疫、缺氧、中毒等所致的白質(zhì)病變后也有必要行針對(duì)周?chē)窠?jīng)的體檢及必要的輔檢，因?yàn)椴糠謰雰和砥谛蚆LD患者周?chē)窠?jīng)改變伴隨或先于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變， 而成為該型的首發(fā)癥狀。1

疾病治療酶替代治療1971年P(guān)orter等人通過(guò)在培養(yǎng)基內(nèi)補(bǔ)充ARSA，發(fā)現(xiàn)MLD患者皮膚成纖維細(xì)胞的代謝缺陷得到了糾正。此后，有多種酶替代治療方案用于臨床。有人應(yīng)用牛腦提取的ARSA靜脈或鞘內(nèi)注射治療MLD患者，雖使肝臟中ARSA的活性恢復(fù)正常，但腦內(nèi)ARSA活性及脫髓鞘病變無(wú)任何改善?，F(xiàn)已證明補(bǔ)充的ARSA不能通過(guò)血腦屏障，有人使用酶降解抑制劑作為酶替代治療輔助治療，旨在抑制ARSA降解，促進(jìn)殘余ARSA的功能，但未見(jiàn)明顯效果。

骨髓移植骨髓移植(BMT)可糾正MLD患者的代謝異常。1985年Bayever等對(duì)一個(gè)晚嬰型患者進(jìn)行了BMT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)智力得到了明顯提高。1990年Krivit等報(bào)道一個(gè)5年前接受BMT的10歲女孩，其神經(jīng)電生理及腦硫脂代謝均得到了明顯改善。但也有研究表明BMT并未使MLD的癥狀得到明顯改善，且MRI表明腦白質(zhì)的損傷是持續(xù)加重的。目前多認(rèn)為BMT宜應(yīng)用于晚嬰型的癥狀前或青少年型的早期患者。

基因治療MLD為單基因遺傳病，成功的基因治療(GT)將使本病得到根本治療。近10年來(lái)，國(guó)外學(xué)者就MLD的GT方法進(jìn)行了大量探索，并取得了令人可喜的結(jié)果。盡管GT在臨床應(yīng)用之前尚有許多理論和技術(shù)性問(wèn)題需要解決，但它仍是未來(lái)的發(fā)展方向。23

疾病預(yù)后MLD預(yù)后不佳。

疾病預(yù)防目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施。

疾病護(hù)理針對(duì)癥狀進(jìn)行對(duì)癥護(hù)理及康復(fù)。