[科普中國]-NF-kB信號通路

NF-κB（核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)）是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，其控制轉(zhuǎn)錄的DNA，細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活。NF-κB幾乎存在于所有動物細(xì)胞類型中，并參與細(xì)胞對刺激的反應(yīng)，如應(yīng)激，細(xì)胞因子，自由基，重金屬，紫外線照射，氧化LDL和細(xì)菌或病毒抗原。NF-κB在調(diào)節(jié)對感染的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。NF-κB的不正確調(diào)節(jié)與癌癥，炎癥和自身免疫疾病，感染性休克，病毒感染和免疫發(fā)育不當(dāng)有關(guān)。NF-κB也與突觸可塑性和記憶過程有關(guān)。1

概述NF-κB由Ranjan Sen（NIH）在諾貝爾獎獲得者David Baltimore的實驗室中通過其與B細(xì)胞中免疫球蛋白輕鏈增強(qiáng)子中的11堿基對序列的相互作用而發(fā)現(xiàn)。

核因子-kB（NF-kB），是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子。它參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)，NF-kB過度激活，與人類許多疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心臟與腦部疾病的炎癥變化等相關(guān)，因此通過藥物來抑制NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能會成為治療的手段。

NF-kB分子的N端含Rel同源域，參與其和DNA結(jié)合、參與二聚體化，能被NF-kB抑制物（TeB）結(jié)合、抑制；NF-kB分子內(nèi)還有核輸出域、核定位域、轉(zhuǎn)位活性域等，C端有反式轉(zhuǎn)錄激活域。p50/p65NF-KB能與靶基因啟動子免疫球蛋白k輕鏈基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)序列（kB序列）特異結(jié)合。RelA/c-Rel二聚體，能與靶基因啟動子其他序列結(jié)合。

NF-kB家族有5個成員，包括NF-kB1（p50）、NF-kB2（p52）、RelA（p65）、RelB和c-Rel，通常所說的NF-kB蛋白，是指p65/p50亞單位形成的NF-KB1二聚體蛋白；RelB/p52亞單位形成NF-kB2二聚體蛋白。

NF-kB可分兩組:p50/p52組，分別由p110、p105前體裂解產(chǎn)生，p50/p52能與NF-kB家族其他成員形成二聚體，存留于胞質(zhì)。RelA（p65），RelB和cRel一組，沒有前體。LkB是一種NF-kB的抑制蛋白，分子量36kD，可結(jié)合、抑制NF-kB并使NF-kB存留于胞質(zhì)中，阻止NF-KB形成二聚體及入胞核，只能在胞質(zhì)組成p50-p65-1eBa/p復(fù)合體。高水平腫瘤壞死因子a、佛波酯、脂多糖、白介素2、H2O2，等，可激活NF-kB誘導(dǎo)性絲裂原蛋白激酶，再將IkBa/β磷酸化，磷酸化的IkBa/β的Lys殘基被泛素化后，可使IkBa/β降解，再使p50-p65NF-kB活化。2

NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活通路研究發(fā)現(xiàn)，激活NF-kB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有以下三種:經(jīng)典通路、旁路通路和非典型通路。NF-kB1，RelA，c-Rel，均由經(jīng)典通路激活，而NF-kB2，RelB，由旁路通路激活，此外還有DNA氧化損傷等誘導(dǎo)的非典型通路；p65的翻譯后修飾，也調(diào)節(jié)NF-kB通路活性3。

NF-kB信號通路激活的經(jīng)典通路當(dāng)炎性因子腫瘤壞死因子a/白介素1/佛波酯/脂多糖等與相關(guān)受體結(jié)合后，引起后者構(gòu)型改變，進(jìn)而激活I(lǐng)kBa激酶，可使IkBa磷酸化，再在泛素連接酶P-TrCP的作用下泛素化，可被26S蛋白酶體識別并降解。于是NF-kB得以從細(xì)胞質(zhì)NF-kB/IkBa復(fù)合物中釋放出來，并活化、暴露核定位域，形成p50/RelA二聚體，迅速發(fā)生核轉(zhuǎn)位，通過p50亞單位與靶基因的eB反應(yīng)元件結(jié)合，從而啟動靶基因表達(dá)如腫瘤壞死因子a和白介素1等，5分鐘左右即可使細(xì)胞內(nèi)NF-kB信號通路的活性水平達(dá)到峰值。蛋白激酶G/蛋白激酶C也可活化1kBa激酶、NF-kB

NF-kB信號通路激活的非經(jīng)典通路在腫瘤壞死因子受體TNFR家族配體，如CD40L，B細(xì)胞腫瘤壞死因子激活因子等的誘導(dǎo)下，相應(yīng)的受體被激活，可促進(jìn)NF-kB誘導(dǎo)的絲裂原蛋白激酶活化，再使蛋白激酶IKKa磷酸化，又使NF-KBp100被磷酸化降解，形成NF-eB的p52/RelB異源二聚體，又能使NF-eBp105被磷酸化降解，形成NF-kBp50/RelB異源二聚體，都進(jìn)入細(xì)胞核從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。CD40L，等還可活化NF-kB信號通路激活的經(jīng)典通路。

NF-kB信號通路激活的其他通路是指除了上述兩種通路以外的其他通路的總稱。適當(dāng)水平的活性氧能活化酪氨酸激酶，再依次催化Rafl、蛋白激酶MAPKK/MAPK相繼磷酸化，使蛋白激酶p90S6被激活，蛋白激酶p90S6有蛋白激酶IKK樣活性，可使kBa的Tyr2殘基磷酸化，結(jié)果1kBa被降解，NF-KB得以釋放，繼而發(fā)生核轉(zhuǎn)位，與DNA上的kB反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。該信號通路只在少數(shù)敏感性細(xì)胞中存在。

血管緊張素11可通過AT，R/活性氧通路及酪氨酸激酶Src/蛋白激酶P13K通路，激活NF-kB，上調(diào)白介素6、細(xì)胞間黏附分子-1等的表達(dá)，可促炎癥、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。腫瘤壞死因子受體可通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF2/5/6）激活NF-KB，可促炎癥，抗凋亡。Toll樣受體信號通路活化、DNA損傷、UV輻射、蛋白激酶P13K、表皮生長因子受體（EGFR）、蛋白激酶C、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，也可激活NF-wB通路。蛋白激酶A、蛋白激酶C，MSK1也可影響NF-cB活化的程度。p300/帽子結(jié)合蛋白CBP，p300/帽子結(jié)合蛋白CBP相關(guān)因子等，可使活化的NF-KBp50乙酰化，可增加NF-kBp50與DNA的結(jié)合力。NF-kB作用的靶基因有200多種，大致可分為以下六類，主要參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、抗凋亡、血管發(fā)生、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等。rB反應(yīng)元件存在于靶基因啟動子中。2

NF-kB信號通路的阻斷策略及其應(yīng)用通過抑制IKK而抑制NF-KB的活性將IkBa激酶-IKK的顯性負(fù)突變體導(dǎo)入細(xì)胞中，可特異性阻斷NF-cB的活化；針對NEMO（1KKy）的抗灸多肽，可與NEMO結(jié)合，從而阻止NEMO與IKKp的連接，可抑制急性炎癥反應(yīng)。小分子ATP競爭性抑制物，可抑制IKKp活性，進(jìn)而抑制NF-kB活性，這為炎癥反應(yīng)的治療提供了新方法。

通過kBa抑制NF-kB活性目前這方面研究熱點，是給予IkBa突變體、IcBa超級抑制劑，抑制NF-kB活性。

通過抑制蛋白酶體的活性抑制NF-KB活性磷酸化的IkBa可被泛素蛋白酶體降解。泛素蛋白酶體抑制劑二肽硼酸類、廣譜泛素蛋白酶體抑制劑MG-132，可抑制磷酸化的IkBa可被泛素蛋白酶體降解，能抑制NF-kB的活性。

通過對NF-kB的調(diào)控抑制NF-kB活性對NF-KB的調(diào)控主要通過三個方面，即抑制其磷酸化、阻斷其核定位及與DNA的結(jié)合、抑制靶基因表達(dá)。免疫抑制劑PG490，是從中藥雷公藤中提取的一種二帖環(huán)氧化物，能選擇性地作用于NFB的p65亞單位，抑制p65的轉(zhuǎn)錄激活域，在NF-KB與DNA結(jié)合之后，雷公藤可抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。一些藥物如芍藥苷，可抑制NF-kB的表達(dá)，從而可減輕由慢性腦血流灌注不足引起的腦損傷。合成與靶基因的順式調(diào)控NF-KB元件相似的寡脫氧核糖核苷酸，將其轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞，能在NF-kB入核前后，與NF-kB競爭，阻斷NF-KB與靶基因啟動子的結(jié)合活性，從而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，可減輕炎癥，已成功用于抑制炎癥性休克，治療再灌注損傷、心腦梗死等。

其他抑制NF-kB活性的策略應(yīng)用抗氧化劑，如N-乙酰多巴胺二聚體，可以抑制免疫和炎癥反應(yīng)中NF-kB的活性。探索具有靶細(xì)胞特異性和對不同NF-KB成員具有選擇性的細(xì)胞內(nèi)NF-kB活化阻斷劑，可為臨床治療開辟新的途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，NF-kB調(diào)節(jié)的靶蛋白包括:

1.促凋亡因子，如Bax、胱冬蛋白酶11、CD95、死亡受體Fas、死亡配體FasL，GADD45g、癌蛋白-Myc，p5、腫瘤壞死因子受體1，TRAF結(jié)合蛋白TRAIL。

2.抑凋亡因子，如Bel-2，Bcl-xL，Bfl，c-FLIP、凋亡誘導(dǎo)蛋白IAPs，白介素13、腫瘤壞死因子a、腫瘤壞死因子受體1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子TRAF1/2/6，IEX

3.細(xì)胞周期控制因子如癌蛋白cMyc，Rel、干擾索調(diào)控因子IRF-4，p21CIP1、周期索DI、周期素D2、周期素D3、ephrin-A1，GADD45β

4.生長因子，如白介素1/2/6/8/9/11/12/15、白介素2受體、正常T細(xì)胞活化下調(diào)蛋白RANTEs、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。

5.黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）/血管細(xì)胞間黏附分子（ICAM-V）/E-選擇素。

6.促轉(zhuǎn)移因子，如尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）

7.促血管生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

研究發(fā)現(xiàn)，NF-kB的誘導(dǎo)的受體包括:B細(xì)胞受體、T細(xì)胞受體、Toll樣受體1~11、核苷酸結(jié)合域蛋白（NOD1）、腫瘤壞死因子受體1/2/4-1BB，Baff-R，CD27，CD30，CD40，死亡受體Fas/DR4/R5，外異蛋白A受體（EDAR），XEDAR，LTPR，OX40、白介素1受體、核因子受體活化蛋白受體RANK，RELT型腫瘤壞死因子受體、TIR、白介素18受體、Thelper1（THI）、補(bǔ)體C3a受體、補(bǔ)體C5a受體、KSHV-G蛋白耦聯(lián)受體、表皮生長因子受體、整合素a5p1/a53/a6p4，p2整合素、趨化因子受體CXCR1/CXCR2/CXCR6、緩激肽受體（B2）、神經(jīng)生長因子受體（p75，TrkA）、粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體、血小板源性生長因子受體、溶血磷脂酸受體等。4

臨床意義癌癥NF-κB被真核細(xì)胞廣泛用作控制細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活的基因調(diào)節(jié)因子。因此，許多不同類型的人類腫瘤具有錯誤調(diào)節(jié)的NF-κB：即，NF-κB具有組成型活性?；钚訬F-κB啟動基因的表達(dá)，使細(xì)胞保持增殖并保護(hù)細(xì)胞免受通過細(xì)胞凋亡導(dǎo)致其死亡的條件。在癌癥中，控制NF-κB信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)發(fā)生突變或異常表達(dá)，導(dǎo)致惡性細(xì)胞與其他生物體之間的協(xié)調(diào)缺陷。這在轉(zhuǎn)移以及免疫系統(tǒng)對腫瘤的低效根除中都是明顯的。當(dāng)正常細(xì)胞從它們所屬的組織中移除時，或當(dāng)它們的基因組不能與組織功能協(xié)調(diào)地運作時，它們會死亡：這些事件依賴于NF-κB的反饋調(diào)節(jié)，并且在癌癥中失敗。

NF-κB的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的易感性增加，導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加。這是因為NF-κB調(diào)節(jié)抗凋亡基因，特別是TRAF1和TRAF2，因此消除了caspase酶家族的活性，這是大多數(shù)細(xì)胞凋亡過程的核心。

在腫瘤細(xì)胞中，NF-κB具有活性（例如，41%的鼻咽癌），這是由于編碼NF-κB轉(zhuǎn)錄因子本身的基因突變或控制NF-κB活性的基因（如IκB）基因）;此外，一些腫瘤細(xì)胞分泌導(dǎo)致NF-κB活躍的因子。阻斷NF-κB可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止增殖，死亡或?qū)鼓[瘤劑的作用更敏感。因此，作為抗癌治療的靶標(biāo)，NF-κB是制藥公司中許多活躍研究的主題。

然而，盡管令人信服的實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)確定NF-κB是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵啟動子，這為基于抑制NF-κB活性的抗腫瘤治療的發(fā)展創(chuàng)造了堅實的理論基礎(chǔ)，但在考慮抗NF時應(yīng)謹(jǐn)慎行事。 -κB活性作為癌癥治療中的廣泛治療策略，因為數(shù)據(jù)還顯示NF-κB活性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對凋亡和衰老的敏感性。此外，已經(jīng)顯示經(jīng)典NF-κB是Fas轉(zhuǎn)錄激活因子，而替代NF-κB是Fas轉(zhuǎn)錄抑制因子。因此，NF-κB促進(jìn)癌細(xì)胞Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并因此抑制NF-κB的抑制可以Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡損害宿主免疫細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤抑制。5

炎癥因為NF-κB控制著很多與炎癥有關(guān)的基因，所以發(fā)現(xiàn)NF-κB在許多炎癥性疾病中具有慢性活性也就不足為奇了，例如炎癥性腸病，關(guān)節(jié)炎，敗血癥，胃炎，哮喘，動脈粥樣硬化等。 。值得注意的是，一些NF-κB活化劑（如骨保護(hù)素（OPG））的升高與死亡率升高有關(guān)，尤其是心血管疾病。升高的NF-κB也與精神分裂癥有關(guān)。最近，NF-κB活化被認(rèn)為是香煙煙霧在骨骼肌中分解代謝作用的可能分子機(jī)制。肌肉減少癥。研究表明炎癥期間的細(xì)胞的功能取決于它的信號響應(yīng)激活與相鄰細(xì)胞和激素的組合，特別是通過特定的受體作用于細(xì)胞因子它接觸。組織內(nèi)的細(xì)胞表型通過反饋信號的相互刺激而發(fā)展，反饋信號與其他細(xì)胞協(xié)調(diào)其功能;當(dāng)組織暴露于炎癥時，這在細(xì)胞功能的重編程期間尤其明顯，因為細(xì)胞改變它們的表型，并逐漸表達(dá)在消除炎癥原因后準(zhǔn)備組織再生的基因組合。特別重要的是在組織駐留細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的循環(huán)細(xì)胞之間發(fā)展的反饋反應(yīng)。不同細(xì)胞類型和免疫系統(tǒng)之間反饋反應(yīng)的保真度取決于限制NF-κB激活的基因范圍的機(jī)制的完整性，只允許表達(dá)有助于有效免疫反應(yīng)的基因，并隨后完成炎癥消退后恢復(fù)組織功能。在癌癥中，調(diào)節(jié)基因表達(dá)響應(yīng)炎癥刺激的機(jī)制被改變到細(xì)胞停止將其存活與協(xié)調(diào)其表型及其功能的機(jī)制與組織的其余部分聯(lián)系起來的程度。這在NF-κB活性的嚴(yán)重受損調(diào)節(jié)中通常是明顯的，其允許癌細(xì)胞表達(dá)NF-κB靶基因的異常群組。這不僅導(dǎo)致癌細(xì)胞異常運作：周圍組織的細(xì)胞改變其功能并且僅停止支持生物體。另外，癌癥微環(huán)境中的幾種類型的細(xì)胞可以改變它們的表型以支持癌癥生長。因此，炎癥是一種測試組織成分保真度的過程，因為導(dǎo)致組織再生的過程需要協(xié)調(diào)不同細(xì)胞類型之間的基因表達(dá)。6

NEMONEMO缺陷綜合征是一種罕見的遺傳病，與IKBKG中的缺陷有關(guān)，后者又激活NF-kB。它主要影響男性，并具有高度可變的癥狀和預(yù)后。

成癮NF-κB是ΔFosB的幾種誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)之一，其促進(jìn)發(fā)展和維持對刺激的成癮。在尾殼核中，NF-κB誘導(dǎo)與運動增加有關(guān)，而在伏隔核中，NF-κB誘導(dǎo)通過獎勵致敏增強(qiáng)藥物的積極增強(qiáng)作用。1

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

江松敏 - 副教授 - 復(fù)旦大學(xué)