[科普中國]-間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，它具有干細(xì)胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。在臨床應(yīng)用也最多，與造血干細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用，可以提高移植的成功率，加速造血重建。當(dāng)患者接受大劑量化療后，將間充質(zhì)干細(xì)胞與造血干細(xì)胞一同輸入，可明顯加速患者血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間，且安全無不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞不僅存在于骨髓中，也存在于骨骼肌、骨外膜和骨小梁中。由于它分化的組織類型十分廣泛，因此臨床應(yīng)用價(jià)值不菲。1

簡介骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC),既往稱為骨髓基質(zhì)成纖維細(xì)胞,是一類起源于中胚層的成體干細(xì)胞,具有自我更新及多向分化潛能,可分化為多種間質(zhì)組織,如骨骼、軟骨、脂肪、骨髓造血組織等。骨髓BMSC的遷移、定植、增殖與分化,需要從外界獲取信息。其分化方向取決于所在的微環(huán)境。這里的”微環(huán)境”不僅包括骨髓微環(huán)境,還包括局部間質(zhì)組織微環(huán)境。PMF患者骨髓微環(huán)境改變有:間質(zhì)細(xì)胞增多及發(fā)育異常的巨核細(xì)胞聚集、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加,血管生成增加,竇狀隙擴(kuò)張伴血管內(nèi)造血,骨硬化等。這種改變呈片狀分布,不同患者或同一患者不同部位骨髓改變有所不同。局部間質(zhì)組織微環(huán)境涉及多種因素骨髓基質(zhì)蛋白,細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間接觸,局部細(xì)胞、生長因子濃度及受體表達(dá)情況等。AMM患者骨髓成纖維細(xì)胞是否由骨髓BMSC分化而來，尚未明確。但研究發(fā)現(xiàn)骨髓微環(huán)境、BMSC及造血干細(xì)胞間存在極其微妙的關(guān)系,這可能與PMF發(fā)病有關(guān)2。

臨床應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用于解決多種血液系統(tǒng)疾病，心血管疾病，肝硬化，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，膝關(guān)節(jié)半月板部分切除損傷修復(fù)，自身免疫性疾病等方面取得了重大突破，挽救了更多病患的生命。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)及更多方面具有長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞是干細(xì)胞的一個(gè)研究分支，干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和多向分化能力的細(xì)胞，它們可以不斷地自我更新，并在特定條件下轉(zhuǎn)變成為一種或多種構(gòu)成人體組織或器官的細(xì)胞。干細(xì)胞是機(jī)體的起源細(xì)胞，是形成人體各種組織器官的始祖細(xì)胞。

一類存在于多種組織(如骨髓、臍帶血和臍帶組織、胎盤組織、脂肪組織等），具有多向分化潛力，非造血干細(xì)胞的成體干細(xì)胞。這類干細(xì)胞具有向多種間充質(zhì)系列細(xì)胞（如成骨、成軟骨及成脂肪細(xì)胞等）或非間充質(zhì)系列細(xì)胞分化的潛能，并具有獨(dú)特的細(xì)胞因子分泌功能，細(xì)胞模型被應(yīng)用于增殖、移植和分化研究，以及體外的免疫反應(yīng)的鑒定。

2004年，Le Blanc等報(bào)道了首例半相合異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療GVHD獲得成功，其后又報(bào)道了異基因配型不合的間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療GVHD的有效性，并且認(rèn)為在應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療GVHD不需要嚴(yán)格的配型，其后又有多篇異基因未經(jīng)配型的MSC治療GVHD、促進(jìn)造血重建的報(bào)道，其MSC來源涉及骨髓、脂肪、牙周等。美國FDA已批準(zhǔn)了近60項(xiàng)臨床試驗(yàn)，主要包括以下幾個(gè)方面。

1.造血干細(xì)胞移植：增強(qiáng)造血功能；促使造血干細(xì)胞移植物的植入；治療移植物抗宿主病。

2.組織損傷的修復(fù)：骨、軟骨、關(guān)節(jié)損傷、心臟損傷；肝臟損傷；脊髓損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

3.自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、炎性腸炎等。

4.作為基因治療的載體。

其中移植物抗宿主病、克隆氏病的治療在美國已經(jīng)進(jìn)入到三期臨床階段。我國已開始用間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床上一些難治性疾病，如脊髓損傷、腦癱、肌萎縮側(cè)索硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、克隆氏病、中風(fēng)、糖尿病、糖尿病足、肝硬化等，根據(jù)初步的臨床報(bào)告，間充質(zhì)干細(xì)胞對這些疾病的治療都取得明顯的療效。

國際發(fā)展間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究已經(jīng)在許多國家開展，美國批準(zhǔn)了60余項(xiàng)臨床試驗(yàn)，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞及其相關(guān)技術(shù)的日益成熟，我國也批準(zhǔn)了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，走入了間充質(zhì)干細(xì)胞核心技術(shù)研發(fā)的舞臺(tái)。我國已經(jīng)大力加強(qiáng)干細(xì)胞研究工作的開展，包括國家昂賽細(xì)胞基因工程有限公司、細(xì)胞產(chǎn)品國家工程研究中心在內(nèi)的多家權(quán)威研究機(jī)構(gòu)以及各地方臍帶血庫已將研究技術(shù)引向臨床。對于間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療十余種難治性疾病的治療研究，除了用來促進(jìn)恢復(fù)造血，與造血干細(xì)胞共移植提高白血病和難治性貧血等以外，還用于心腦血管疾病，肝硬化、骨和肌肉衰退性疾病、腦和脊髓神經(jīng)損傷、老年癡呆及紅斑狼瘡和硬皮病等自身免疫性疾病的治療研究，已經(jīng)取得的部分臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。

迄今的研究表明，臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞不但能夠成為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的理想替代物，而且具有更大的應(yīng)用潛能。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)多種胚胎干細(xì)胞的特有分子標(biāo)志，具有分化潛力大、增殖能力強(qiáng)、免疫原性低、取材方便、無道德倫理問題的限制、易于工業(yè)化制備等特征，因此有可能成為最具臨床應(yīng)用前景的多能干細(xì)胞2。

發(fā)現(xiàn)過程間充質(zhì)干細(xì)胞最早在骨髓中發(fā)現(xiàn)，隨后還發(fā)現(xiàn)存在于人體發(fā)生、發(fā)育過程的許多種組織中。目前, 我們能夠從骨髓、脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等組織以及羊水、臍帶血中分離和制備間充質(zhì)干細(xì)胞，用得最多的是骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。但骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞存在以下問題：隨著年齡的老化，干細(xì)胞數(shù)目顯著降低、增殖分化能力大幅度衰退；制備過程不容易質(zhì)控；移植給異體可能引起免疫反應(yīng)；取材時(shí)對患者有損傷，患者有骨髓疾病時(shí)不能采集，即使是健康供者，亦不能抽取太多的骨髓。這都限制了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用，使得尋找骨髓以外其他可替代的間充質(zhì)干細(xì)胞來源成為一個(gè)重要的問題。

2006年，我國在胎盤和臍帶組織中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞，這種組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞不僅保持了間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性，而且還具備如下優(yōu)點(diǎn)：①胎盤和臍帶中的干/祖細(xì)胞更原始，有更強(qiáng)的增殖分化能力。②免疫細(xì)胞較為幼稚，功能活性低，不會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)及引起移植物抗宿主病。③干細(xì)胞易于分離，純度高，無腫瘤細(xì)胞污染。④擴(kuò)增時(shí)培養(yǎng)體系能統(tǒng)一，便于質(zhì)控。⑤可制成種子細(xì)胞冷凍，多次使用，冷凍后細(xì)胞損失小。⑥潛伏性病毒和病原微生物的感染及傳播幾率比較低。⑦采集時(shí)對產(chǎn)婦及新生兒無任何危害及損傷。⑧采集方便，易于保存和運(yùn)輸，倫理學(xué)爭議少。這種胎盤和臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞有可能成為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的理想替代物，并具有更大的應(yīng)用潛能。

鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能、能支持造血和促進(jìn)造血干細(xì)胞植入、調(diào)節(jié)免疫以及分離培養(yǎng)操作簡便等特點(diǎn)，正日益受到人們的關(guān)注。隨著間充質(zhì)干細(xì)胞及其相關(guān)技術(shù)的日益成熟，臨床研究已經(jīng)在許多國家開展。作為種子細(xì)胞, 臨床上主要用于治療機(jī)體無法自然修復(fù)的組織細(xì)胞和器官損傷的多種難治性疾?。蛔鳛槊庖哒{(diào)節(jié)細(xì)胞，治療免疫排斥和自身免疫性疾病。

最初的臨床研究是1995年由Lazarus等人進(jìn)行的，他們收集緩解期血液腫瘤患者的自體MSC，在體外擴(kuò)增培養(yǎng)4~7周，然后再靜脈注射入患者體內(nèi)，患者被分為3組，分別給予不同劑量的MSC，注射后沒有觀察到毒副作用，提示MSC用于移植治療安全可靠。隨后自體MSC的臨床報(bào)道逐漸增多，病種涉及放療及化療后造血重建、移植物抗宿主?。℅VHD）、心臟系統(tǒng)疾病等，在這些報(bào)道中均證明臨床經(jīng)靜脈輸注安全可靠。

然而自體間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用過程中逐漸暴露了不便之處：例如擴(kuò)增能力個(gè)體差異很大；潛在的腫瘤細(xì)胞污染風(fēng)險(xiǎn)；培養(yǎng)需要一定的時(shí)間，不能及時(shí)適應(yīng)病情的需要等。這些制約了自體間充質(zhì)干細(xì)胞的使用。間充質(zhì)干細(xì)胞給未來的再生醫(yī)學(xué)帶來了新希望, 對間充質(zhì)干細(xì)胞更深入的研究和臨床應(yīng)用必將在不遠(yuǎn)的將來造福人類。其中，胎盤和臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化潛力大、增殖能力強(qiáng)、免疫原性低、取材方便、無道德倫理問題的限制、易于工業(yè)化制備等特征，有可能成為最具臨床應(yīng)用前景的多能干細(xì)胞。

主要特性間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是屬于中胚層的一類多能干細(xì)胞，主要存在于結(jié)締組織和器官間質(zhì)中，以骨髓組織中含量最為豐富，由于骨髓是其主要來源，因此統(tǒng)稱為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有以下特性：

一、具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的體內(nèi)或體外環(huán)境下具有分化為肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞的能力。

二、具有免疫調(diào)節(jié)功能，通過細(xì)胞間的相互作用及產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞的增殖及其免疫反應(yīng) ，從而發(fā)揮免疫重建的功能。

三、具有來源方便，易于分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增和純化，多次傳代擴(kuò)增后仍具有干細(xì)胞特性，不存在免疫排斥的特性。

四、面目模糊，表面抗原不明顯，異體移植排異較輕，配型要求不嚴(yán)格。

正是由于間充質(zhì)干細(xì)胞所具備的這些免疫學(xué)特性，使其在血液病治療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。通過自體移植可以重建組織器官的結(jié)構(gòu)和功能，并且可避免免疫排斥反應(yīng)。

功能間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為骨、軟骨、肌肉或肌腱，為臨床治療各種創(chuàng)傷提供細(xì)胞來源；間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分化為心肌組織，在顯微鏡下，能觀察到心肌組織中的細(xì)胞株出現(xiàn)自發(fā)搏動(dòng)；用間充質(zhì)干細(xì)胞分化為真皮組織，可覆蓋于燒傷創(chuàng)面。1

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

江松敏 - 副教授 - 復(fù)旦大學(xué)