[科普中國]-乙醛脫氫酶

乙醛脫氫酶，縮寫ALDH，醛脫氫酶的一種，負(fù)責(zé)催化乙醛氧化為乙酸的反應(yīng)，肝中的乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進(jìn)一步在乙醛脫氫酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o害的乙酸（即醋的成分）。

簡介乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，縮寫ALDH）(EC1.2.1.10)(CAS [9028-91-5])，醛脫氫酶的一種，負(fù)責(zé)催化乙醛氧化為乙酸的反應(yīng)。

CH3CHO + NAD +CoA→乙酰CoA+NADH+ H已知人類的乙醛脫氫酶由三個(gè)基因所編碼：ALDH1A1、ALDH2及最近發(fā)現(xiàn)的ALDH1B1（亦稱ALDH5）。

乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝和其它器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體,根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其它生化特征,雖至少有7種不同基因編碼ADDH(ALDH1、ALDH2、ALDH7),但根據(jù)底物特異性和亞單位組成,只有ALDH1和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDH,為人體肝內(nèi)的兩種主要同工酶,它們的基因分別位于9號(hào)和12號(hào)染色體。ALDH2位于線粒體內(nèi),而ALDH、ALDH3、ALDH4位于胞液內(nèi)。ADH和ALDH2為純四聚體,由分子量為54000的亞單位組成。人類紅細(xì)胞含有一種ALDH,和肝細(xì)胞液內(nèi)的ALDH相同。

結(jié)構(gòu)半胱氨酸-302為親核劑，是酶活性中心所在。胞質(zhì)溶膠與線粒體兩種同工酶中的Cys殘基均可與標(biāo)記的碘乙酰胺起反應(yīng)，烷化后的酶活性受到影響。并且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人類與馬的乙醛脫氫酶中都是保守的，說明Cys-302對(duì)催化活性有重要作用。

對(duì)肝乙醛脫氫酶的定點(diǎn)突變顯示谷氨酸-268也是催化活性所需殘基。有突變的酶的活性無法通過另加入一般堿類而恢復(fù)，表明此殘基可能用于反應(yīng)初活化半胱氨酸-302，而非僅參與脫?；驓湄?fù)轉(zhuǎn)移步驟。

細(xì)菌中的?；胰┟摎涿?，與依賴金屬的4-羥基-2-酮戊酸 醛縮酶形成雙功能的二聚體。此復(fù)合體負(fù)責(zé)細(xì)菌中有毒芳香化合物的代謝。兩單元的結(jié)合在活性中心間產(chǎn)生一個(gè)疏水的通道，中間體在一邊完成反應(yīng)便被運(yùn)送至另一端，提高了催化效率并避免了副反應(yīng)的發(fā)生。

性質(zhì)一種含鋅酶類。其分子由兩個(gè)亞基組成，其中一個(gè)位于酶的活性中心，另一個(gè)起穩(wěn)定四級(jí)結(jié)構(gòu)的作用。在輔酶I存在的條件下，它催化包括乙醇在內(nèi)的某些一級(jí)或二級(jí)醇、醛和酮的脫氫反應(yīng)，催化正丁醛、肉桂醛、苯甲醛脫氫反應(yīng)速度比乙醛大。脫下的氫由NAD接受，使之成為還原型輔酶I。血清中乙醇脫氫酶活力是急性肝炎實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷有診斷價(jià)值的指標(biāo)。正常人或無繼發(fā)性肝病患者的血清酶活力為陰性。

分類1、Greenfield使用馬ALDH同工酶來進(jìn)行命名，位于細(xì)胞液內(nèi)的ALDH命名為ALDHl，而位于線粒體內(nèi)的ALDH為ALDH2。

2、后來根據(jù)ALDH正向電泳遷移的降低和等電點(diǎn)增加的序列，將ALDH命名為ALDHl、ALDH2、ALDH3和ALDI-Lt。

3、哺乳動(dòng)物乙醛脫氫酶根據(jù)其亞細(xì)胞所在位置、結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué)特性和原始序列的相似性可以分為三類：

第一類是細(xì)胞質(zhì)的（ALDHl），第二類是線粒體的（ALDH2），第三類則是可誘導(dǎo)性的細(xì)胞質(zhì)的乙醛脫氫酶和可誘導(dǎo)性的微粒體的乙醛脫氫酶（如ALDH3）。

截至2012年，對(duì)前兩類乙醛脫氫酶進(jìn)行了廣泛的研究，并發(fā)現(xiàn)其有效促使短鏈脂肪族醛和芳香族醛的氧化。相比較之下對(duì)第三類乙醛脫氫酶的研究較少特別是對(duì)微粒體乙醛脫氫酶的研究，大鼠肝臟、兔子腸道、人類肝臟和人白血細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了微粒體乙醛脫氫酶的存在，但作用機(jī)制尚不明確。

分布乙醛脫氫酶基因位于12號(hào)染色體（12q24.2），它的主要多態(tài)性是rs671，即位于外顯子12的G1510A。正常的等位基因記為ALDH2*1，單堿基突變的等位基因記為ALDH2*2。突變基因翻譯出的酶中，殘基487的谷氨酸變?yōu)橘嚢彼?，造成催化活性基本喪失?/p>

ALDH2*2在人類各族群中的分布是不同的，它基本全部出現(xiàn)在亞洲人上。研究顯示中國人ALDH2*2的頻率為18%，其中廣東漢族最高（31%），武漢漢族12%，洛陽人15%，上海人25%，臺(tái)灣人30%，朝鮮人16%，日本人27%，泰國人4%，藏人/蒙古人/菲律賓人/馬來人/臺(tái)灣原住民1-10%，白人~0%，黑人~0%。

作用肝中的乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進(jìn)一步在乙醛脫氫酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高于乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被懷疑具有致癌性，它與人類腫瘤的發(fā)生存在一定的關(guān)系。負(fù)責(zé)人體內(nèi)乙醛轉(zhuǎn)化的主要是肝中的乙醛脫氫酶（ALDH），ALDH1與ALDH2在催化速率上有很明顯的差異，ALDH2對(duì)乙醛的K_M低于ALDH1，約后者的1/10，是主要負(fù)責(zé)乙醛轉(zhuǎn)化的同工酶。

機(jī)理乙醛脫氫酶是隨機(jī)組合的四聚體，一個(gè)突變型的亞基影響了四聚體的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響酶的正常表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)無論攜帶ALDH2*2的是純合子（AA）還是雜合子（GA），四聚的ALDH2均無活性，即ALDH2*2是顯性遺傳。雜合子GA的ALDH2四個(gè)亞基都穩(wěn)定的概率是（0.5）^4=6%，因而即使雜合子的野生型與突變等位基因等量表達(dá)，其正常的ALDH2的表達(dá)量也僅有6%。有ALDH2*2突變表達(dá)出的亞基的酶無法正常代謝乙醇的氧化產(chǎn)物乙醛，血液乙醛濃度增高，造成一系列飲酒后的不良反應(yīng)，如臉紅、頭暈、心跳加快等。

而純合子AA的ALDH2活性近乎為零，最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易產(chǎn)生飲酒的不良反應(yīng)，酗酒的可能性也較小。由于ALDH2*2攜帶者對(duì)乙醛代謝較差，有人認(rèn)為乙醛對(duì)肝的損傷是酒精肝在亞洲人群中常見的原因?；陬愃茩C(jī)理，有人還研究了食管癌、咽喉癌與肝癌的易感基因與ALDH2*2的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有一定的關(guān)聯(lián)。

進(jìn)化演變雖然這兩個(gè)同功酶（ALDH1和ALDH2）不共享一個(gè)共同的亞基，ALDH1和ALDH2人類蛋白質(zhì)之間的同源性，是在編碼的核苷酸水平的66%和69%，在氨基酸水平，這是發(fā)現(xiàn)低于人ALDH1和馬ALDH1的91%的同源性。這樣的結(jié)果是一致的證據(jù)暗示的早期進(jìn)化之間的分歧胞漿及線粒體同工酶，如豬線粒體和細(xì)胞質(zhì)的天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在50%的同源性。

乙醇代謝作用肝中的乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進(jìn)一步在乙醛脫氫酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高于乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被懷疑具有致癌性，它與人類腫瘤的發(fā)生存在一定的關(guān)系。負(fù)責(zé)人體內(nèi)乙醛轉(zhuǎn)化的主要是肝中的乙醛脫氫酶（ALDH），它有兩種同功酶，分別分布于胞質(zhì)溶膠（ALDH1）與線粒體（ALDH2）。兩者在催化速率上有很明顯的差異，ALDH2對(duì)乙醛的K_M低于ALDH1，約后者的1/10，是主要負(fù)責(zé)乙醛轉(zhuǎn)化的同工酶。

乙醛脫氫酶是隨機(jī)組合的四聚體，一個(gè)突變型的亞基影響了四聚體的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響酶的正常表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)無論攜帶ALDH2*2的是純合子(AA)還是雜合子(GA)，四聚的ALDH2均無活性，即ALDH2*2是顯性遺傳。雜合子GA的ALDH2四個(gè)亞基都穩(wěn)定的概率是(0.5)^4=6%，因而即使雜合子的野生型與突變等位基因等量表達(dá)，其正常的ALDH2的表達(dá)量也僅有6%。有ALDH2*2突變表達(dá)出的亞基的酶無法正常代謝乙醇的氧化產(chǎn)物乙醛，血液乙醛濃度增高，造成一系列飲酒后的不良反應(yīng)，如臉紅、頭暈、心跳加快等。而純合子AA的ALDH2活性近乎為零，最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易產(chǎn)生飲酒的不良反應(yīng)，酗酒的可能性也較小。由于ALDH2*2攜帶者對(duì)乙醛代謝較差，有人認(rèn)為乙醛對(duì)肝的損傷是酒精肝在亞洲人群中常見的原因。基于類似機(jī)理，有人還研究了食管癌、咽喉癌與肝癌的易感基因與ALDH2*2的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有一定的關(guān)聯(lián)。

藥物雙硫侖（disulfiram）可強(qiáng)烈抑制ALDH1的活性，但對(duì)ALDH2無影響。它作為戒酒藥物即在于它對(duì)ALDH的抑制，服藥后所攝入乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛無法被代謝掉，蓄積在體內(nèi)從而造成類似嚴(yán)重醉酒的不適癥狀，使酒癮者無意繼續(xù)飲酒，用作戒酒的嫌惡療法1。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

江松敏 - 副教授 - 復(fù)旦大學(xué)