人第17號(hào)染色體

人染色體

第十七章

17號(hào)染色體長(zhǎng)81.195Mb，編碼1209個(gè)基因（信息參考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ? EMBL-EBI），基因密度比值約為14.9，僅次于19號(hào)染色體基因密度，屬亞中著絲粒染色體（見(jiàn)圖17-1）。

回顧第十五章提及的急性早幼粒細(xì)胞白血病常涉及15號(hào)染色體與17號(hào)染色體的易位，17q21的維甲酸受體基因(RARα)，是我國(guó)王振義教授在國(guó)際上首創(chuàng)的用全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的靶點(diǎn)。

在第13章，我們提到過(guò)RB 這個(gè)抑癌基因，抑癌基因（Tumor Suppressor Genes），是一類抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。由于這種基因在腫瘤的發(fā)展中處于隱性突變(失活)狀態(tài), 稱隱性癌基因, 在正常情況下對(duì)細(xì)胞增殖具有負(fù)調(diào)控作用。 抑癌基因中有一個(gè)特別突出的明星基因--P53基因，該基因位于17號(hào)染色體p13.1（見(jiàn)圖17-1）。P53基因，長(zhǎng)20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393氨基酸組成的蛋白質(zhì)，因其蛋白質(zhì)分子量接近53kD的大小標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)際為43.7KD）,故稱為P53基因。

該基因于1979年由David Lane在倫敦帝國(guó)癌癥研究基金會(huì)發(fā)現(xiàn)，它的工作職責(zé)便是保護(hù)我們免受癌癥的侵害，所以稱為“抑癌基因”。David Lane將p53形象地定義為“基因組的守護(hù)者”。大多數(shù)情況下，這種p53的突變?cè)趥€(gè)體細(xì)胞或組織中自發(fā)出現(xiàn)，在所有惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)p53的突變，并且有1000個(gè)以上的基因受p53的影響。目前發(fā)現(xiàn)肝癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、腦腫瘤、胃癌、腸癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、白血病等人類多發(fā)腫瘤與p53基因關(guān)聯(lián)度最高。

腫瘤與癌是什么關(guān)系呢？腫瘤（tumor）泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞所形成的新生物，分為良性腫瘤和惡性腫瘤。惡性腫瘤生長(zhǎng)不再受控制，且能夠侵入其他鄰近組織甚至擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）至更遠(yuǎn)的位置，又稱為癌（cancer）。根據(jù)癌細(xì)胞來(lái)源分為：癌（起源于上皮組織）、 肉瘤（起源于間葉組織）、淋巴瘤（起源于免疫系統(tǒng)，特別是脾及淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞）和白血?。ㄆ鹪从诠撬柙煅?xì)胞）。

腫瘤是基因突變累積的結(jié)果。腫瘤的發(fā)生和演變過(guò)程：從單個(gè)細(xì)胞開(kāi)始到形成米粒小的腫瘤，大約需要8—10年，此階段人體幾乎沒(méi)有任何癥狀。

從米粒大小發(fā)展成杏仁大小，只需一年左右時(shí)間，如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)展到晚期只需要3—8個(gè)月的時(shí)間。通過(guò)相關(guān)突變檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤的早期蹤跡，進(jìn)行合理干預(yù)，能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤的形成。

有p53突變的人患癌癥的終生風(fēng)險(xiǎn)約為90％，有些人出生時(shí)身體的每個(gè)細(xì)胞都帶有一個(gè)突變的p53（一對(duì)等位基因中有一個(gè)發(fā)生了突變），或是親代遺傳的，或是受精卵在形成過(guò)程中受外因的影響發(fā)生了一個(gè)突變，命中注定他易患癌。

在人的一生中將經(jīng)歷大約1012-1015（10-10,000萬(wàn)億）次細(xì)胞分裂，P53基因編碼一種腫瘤抑制蛋白，該蛋白質(zhì)對(duì)相應(yīng)的蛋白產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡、衰老、DNA修復(fù)或代謝變化。

在正常情況下，P53較少表達(dá)， p53蛋白的含量不足以使其下游基因表達(dá)。當(dāng)有DNA損傷時(shí)，可引起細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平升高，并激活其下游基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，起到對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。

當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，P53會(huì)識(shí)別受損的DNA，如果DNA受損程度較小，P53就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白質(zhì)，促進(jìn)修復(fù)DNA，并阻止細(xì)胞進(jìn)入增值周期；如果DNA受損嚴(yán)重，則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制，即讓細(xì)胞“自殺”——這樣就能保證出錯(cuò)的DNA不會(huì)大肆復(fù)制下去，如此一來(lái)，P53就把新生的癌細(xì)胞扼殺在萌芽狀態(tài)。即能抑制細(xì)胞癌變。

截止2022年科學(xué)家列出了癌癥的14個(gè)特征（見(jiàn)圖17-2）

大約一半腫瘤至少攜帶一個(gè)p53變異，但是不同類型的腫瘤之間攜帶p53變異的頻率和分布有非常大的差別。TP53突變常會(huì)以單核苷酸變異（SNVs）的形式出現(xiàn)，并且伴隨著不同的協(xié)同突變以及多種多樣的等位基因組合模式。

基因的目的，是傳承和延續(xù)其信息，它會(huì)選擇人類在完成生育和撫養(yǎng)后代的重任之后，再讓不能承擔(dān)生、養(yǎng)重任的個(gè)體死掉。只要人的壽命足夠長(zhǎng)，又沒(méi)有死于任何其他疾病，癌癥終將會(huì)隨著細(xì)胞某次分裂的差錯(cuò)而形成，人最終會(huì)死于癌癥。癌癥其實(shí)是一種老年病，年紀(jì)越大，與各種致癌物接觸時(shí)間越長(zhǎng)，正常細(xì)胞突變的幾率就越大。這也是為何如今癌癥發(fā)生率比較高的原因之一，因?yàn)檎w壽命延長(zhǎng)了，假如人沒(méi)有死于任何其他疾病，壽命無(wú)限延長(zhǎng)的話，最終會(huì)死于癌癥可能會(huì)找到每一個(gè)人。這就是為什么癌癥的高發(fā)期在四十歲以后，七八十歲達(dá)到最高，而且平均壽命越長(zhǎng)的國(guó)家，往往因?yàn)榘┌Y發(fā)生和死亡的人也越多。

待續(xù)