植入人體后，誘導(dǎo)骨形成？走進(jìn)組織誘導(dǎo)性生物材料的發(fā)展歷程……

傳統(tǒng)生物材料在人體組織缺損修復(fù)中發(fā)揮了重要作用，但其主要作為惰性替換或填充物用于缺損組織形態(tài)和簡(jiǎn)單力學(xué)功能的恢復(fù)。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，傳統(tǒng)生物材料已不能滿足臨床需求。通過(guò)賦予材料特定結(jié)構(gòu)和生物功能，激發(fā)機(jī)體特異性反應(yīng)，調(diào)動(dòng)人體自我完善和康復(fù)功能，實(shí)現(xiàn)人體組織或器官的再生和重建，成為生物材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向和前沿。

組織誘導(dǎo)性生物材料是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)、21世紀(jì)初提出的新概念和新產(chǎn)品。中國(guó)工程院院士張興棟發(fā)現(xiàn)，通過(guò)材料組成和自身結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計(jì)，可以誘導(dǎo)組織再生，提出組織誘導(dǎo)性生物材料理論。張興棟院士提議的組織誘導(dǎo)性生物材料“可通過(guò)不外加任何活性因子或細(xì)胞的生物材料誘導(dǎo)組織再生”，于2018年全球生物材料定義共識(shí)會(huì)上經(jīng)投票通過(guò)列入“21世紀(jì)生物材料定義”，打破了材料不能再生組織的教條?；?0多年的科學(xué)研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，在此理論引領(lǐng)下，我國(guó)已成功開(kāi)發(fā)出國(guó)際領(lǐng)先的骨誘導(dǎo)人工骨、膠原基軟骨修復(fù)基質(zhì)等產(chǎn)品，并已逐步應(yīng)用于臨床。今年3月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，將“組織誘導(dǎo)性植入器械”作為新添加的子目錄列入《醫(yī)療器械分類目錄》。

打破材料不能再生組織教條

1986年，國(guó)際定義共識(shí)會(huì)將生物材料定義為：“醫(yī)療器械中使用的旨在與生物系統(tǒng)相互作用的無(wú)生命材料。”2018年，國(guó)際定義共識(shí)會(huì)重新定義生物材料為：“一種設(shè)計(jì)成特定形態(tài)，通過(guò)與生命系統(tǒng)相互作用，能夠直接影響治療或診斷進(jìn)程的材料?！备鶕?jù)新定義，生物材料是一類用于診斷、治療、修復(fù)和替代人體組織或器官，或增進(jìn)其功能的一類高技術(shù)新材料，是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)和重要組成部分，是保障人類健康的必需品。

迄今為止，生物材料的發(fā)展大體歷經(jīng)了三個(gè)階段：生物惰性材料、生物活性材料和組織誘導(dǎo)性生物材料。

在最初定義中，生物材料僅作為一種惰性材料與生物系統(tǒng)相互作用，不發(fā)生或僅發(fā)生微弱化學(xué)反應(yīng)，對(duì)受損組織和器官起簡(jiǎn)單填充或物理支撐功能，如鈦、氧化鋁和聚乙烯等材料。但作為異物存在的生物惰性植入體，不僅會(huì)因磨損或腐蝕產(chǎn)生的顆粒和降解產(chǎn)物對(duì)宿主生理系統(tǒng)造成危害，其與宿主組織之間也難以形成緊密的結(jié)合，可影響植入體的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和臨床修復(fù)效果。

20世紀(jì)70年代初，美國(guó)科學(xué)家Hench等人發(fā)現(xiàn)，生理環(huán)境中的生物玻璃與骨組織之間能夠通過(guò)碳化羥基磷灰石的快速形成，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)固的化學(xué)鍵合，從而引出生物活性的概念，即能夠引發(fā)界面特定反應(yīng)，形成組織與材料間化學(xué)鍵合的特性。受此啟發(fā)，研究者們開(kāi)始對(duì)生物材料進(jìn)行活化處理，以促進(jìn)其與組織間的相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)缺損組織的更好修復(fù)。一系列生物活性材料（如生物活性玻璃、磷酸鈣基陶瓷等）被開(kāi)發(fā)并作為填充物或者植入體活性涂層應(yīng)用于臨床，取得了良好的修復(fù)效果，自此開(kāi)始了生物材料從生物惰性到生物活性的發(fā)展。

“組織誘導(dǎo)性生物材料”概念源于生物材料的骨誘導(dǎo)性，是指材料不添加任何細(xì)胞或活性因子而誘導(dǎo)骨形成。早在1965年，美國(guó)科學(xué)家Urist就發(fā)現(xiàn)脫細(xì)胞的脫鈣骨基質(zhì)（DBM）植入鼠和豬的肌肉后會(huì)形成骨組織；進(jìn)一步的研究表明，DBM中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Urist將這種骨形成過(guò)程闡述為自誘導(dǎo)或骨誘導(dǎo)，即因物理化學(xué)作用或與其他組織接觸而引發(fā)的細(xì)胞向骨組織分化機(jī)制。隨后，美國(guó)科學(xué)家Wilson和Hench于1987年將**“骨誘導(dǎo)”定義為“誘導(dǎo)成骨的過(guò)程”**。盡管BMP的骨誘導(dǎo)性已經(jīng)得到公認(rèn)，但其相關(guān)理論并不能解釋一些人工合成生物材料的異位誘導(dǎo)成骨現(xiàn)象。如1960年，德國(guó)科學(xué)家Sel ye等人將一款玻璃管植入大鼠皮下60天后發(fā)現(xiàn)，其中有類似骨、軟骨和造血組織出現(xiàn)。隨后，英國(guó)科學(xué)家Winter等人在1969年報(bào)道了聚丙烯酸甲酯（Poly-HEMA）海綿在豬皮下的異位成骨現(xiàn)象，并指出成骨前鈣化可能是誘導(dǎo)成骨的關(guān)鍵。但自此之后，針對(duì)生物材料誘導(dǎo)成骨的研究卻鮮有報(bào)道。

20世紀(jì)90年代初期，我國(guó)科學(xué)家張興棟、南非科學(xué)家Ripamont i和日本科學(xué)家Yamasaki等先后報(bào)道了未負(fù)載任何因子或細(xì)胞的磷酸鈣陶瓷在狗和狒狒等多種動(dòng)物體內(nèi)的異位成骨現(xiàn)象，表明在不添加任何細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的情況下，生物材料也能夠誘導(dǎo)骨形成。此后，張興棟院士繼續(xù)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)深入研究，并提出骨誘導(dǎo)機(jī)理雛形，即材料通過(guò)自身組成、結(jié)構(gòu)和表面特性的優(yōu)化設(shè)計(jì)，植入體內(nèi)后可募集體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞，富集和刺激細(xì)胞分泌骨誘導(dǎo)信號(hào)分子，刺激細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞沿成軟骨細(xì)胞系分化，在生物環(huán)境作用下逐步降解并轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞外骨基質(zhì)，最后成骨。張興棟院士于2000年5月在第六次世界生物材料大會(huì)上主持生物材料骨誘導(dǎo)性的專題討論，使材料誘導(dǎo)骨形成的科學(xué)理論在國(guó)際上逐漸得到公認(rèn)，引導(dǎo)該領(lǐng)域的研究方向。該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的骨誘導(dǎo)人工骨產(chǎn)品（骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷），于2003年獲得第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證，此后廣泛應(yīng)用于臨床。骨誘導(dǎo)生物材料相關(guān)研究作為我國(guó)自主研發(fā)的重大科學(xué)成果，獲得2007年度的國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

骨誘導(dǎo)現(xiàn)象及機(jī)理的相關(guān)研究也為材料誘導(dǎo)其他組織的形成提供了重要指導(dǎo)作用。如荷蘭科學(xué)家Marijnissen等就曾在2002年的研究中發(fā)現(xiàn)，PLA復(fù)合藻酸鹽植入裸鼠皮下后，有小范圍的軟骨生成。張興棟院士團(tuán)隊(duì)在2009年的研究中發(fā)現(xiàn)，將半透膜封裝的I型膠原水凝膠和間充質(zhì)細(xì)胞復(fù)合物植入動(dòng)物皮下4周至8周后，可觀察到軟骨組織形成，為材料誘導(dǎo)軟骨再生提供了有力證據(jù)。該團(tuán)隊(duì)研究進(jìn)一步證實(shí)，I型水凝膠可以體外誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞沿成軟骨方向分化，具有再生軟骨的潛力?；谝陨隙嗄曜灾餮邪l(fā)的成果，由張興棟院士團(tuán)隊(duì)國(guó)際首創(chuàng)的膠原基軟骨修復(fù)基質(zhì)產(chǎn)品在2021年通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)。

除了誘導(dǎo)骨及軟骨組織再生，北京航空航天大學(xué)李曉光教授團(tuán)隊(duì)在2015年的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素偶聯(lián)的殼聚糖能夠激活內(nèi)源性中樞神經(jīng)干細(xì)胞形成功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)行為功能，并于2021年臨床修復(fù)了2厘米的脊髓段缺損，表明材料亦可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)再生。上海交通大學(xué)趙金忠團(tuán)隊(duì)在同時(shí)期發(fā)現(xiàn)L-丙交酯/己內(nèi)酯與纖維蛋白原的復(fù)合材料可誘導(dǎo)韌帶組織再生。

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)