研究揭示早期預(yù)防骨骼肌衰老的新路徑

近日，廣東省科學院微生物研究所研究員謝黎煒團隊與中國工程院院士、中國科學院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所首席研究員印遇龍團隊合作，首次報道了抗生素誘導的腸道菌群紊亂和衰老個體的腸道菌群及其代謝物會擾亂肌衛(wèi)星細胞的穩(wěn)態(tài)和骨骼肌功能。相關(guān)成果發(fā)表于《中國科學：生命科學》。

“該研究發(fā)現(xiàn)可為骨骼肌衰老的早期預(yù)防和干預(yù)提供新的干預(yù)靶點和預(yù)警方案。”論文通訊作者謝黎煒對《中國科學報》表示，研究老年個體肌肉萎縮的病因和制定有效防治肌肉流失的干預(yù)措施，將有助于提高老年個體的生命質(zhì)量，加快實現(xiàn)“健康老齡化”。

我國肌少癥研究起步較晚

近年來，人們逐漸意識到骨骼肌對于健康老齡化的重要性。

“作為人體四大組織之一，肌肉在機體運動和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。”謝黎煒表示，增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和肌肉力量或軀體功能下降被稱為肌少癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還與多種慢性疾病及惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。

“我國對于肌少癥的認識與研究起步較晚?！闭撐牡谝蛔髡?、謝黎煒團隊的博士后陳淑潔表示，肌少癥，又叫肌肉衰減綜合征、骨骼肌減少癥、少肌癥等，往往表現(xiàn)為虛弱、行走困難、容易跌倒、步態(tài)緩慢、四肢纖細和無力等。

據(jù)介紹，骨骼肌的生長發(fā)育和再生依賴于從胚胎發(fā)育中胚層形成的成體干細胞–肌衛(wèi)星細胞。長期處于靜息狀態(tài)的衛(wèi)星細胞具有自我更新和高再生潛能，確保骨骼肌維持一個有活力的衛(wèi)星細胞池。當骨骼肌受到外部刺激或損傷后，靜息的衛(wèi)星細胞可被激活，進入細胞周期，增殖和分化，融合成肌管，進而參與肌肉修復(fù)。

“肌少癥嚴重影響老年患者的身心健康?！标愂鐫嵵赋?，肌衛(wèi)星細胞功能的異常會導致骨骼肌再生缺陷和加速衰老。老齡骨骼肌中衛(wèi)星細胞的數(shù)量減少、增殖和成肌分化能力受損，進而導致肌肉損傷后的再生缺陷。

衰老與腸道菌群改變有關(guān)

“衰老與腸道菌群的顯著改變存在密切關(guān)系?！闭撐墓餐谝蛔髡摺V東省科學院微生物研究所和南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)的碩士研究生黃柳菁表示，腸道菌群在宿主的多種代謝、免疫、疾病等進程中都扮演了重要的角色。

近期的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與肌肉質(zhì)量、功能及肌少癥密切相關(guān)。然而，腸道菌群在肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)中的作用，特別是在衰老進程中，如何調(diào)控肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)和功能尚不清楚。

“借助抗生素處理所構(gòu)建的偽無菌小鼠和糞菌移植等實驗技術(shù)，我們首次發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會誘發(fā)肌衛(wèi)星細胞活化?！敝x黎煒表示，其研究提出在骨骼肌發(fā)育、衰老和損傷修復(fù)過程中，肌衛(wèi)星細胞的生理和穩(wěn)態(tài)受到腸道菌群及其代謝物的調(diào)節(jié)這一科學假設(shè)。

為了驗證這一假設(shè)，謝黎煒團隊圍繞處于不同年齡段的小鼠和人群隊列的數(shù)據(jù)，依托多組學數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，例如RNA-seq、16S rRNA和代謝組學。

據(jù)介紹，衰老小鼠（80-100周齡）糞便移植給成年小鼠（10周齡），伴隨腸道菌群微環(huán)境發(fā)生變化同時，導致年輕小鼠肌衛(wèi)星細胞數(shù)量和肌肉拉伸力降低、以及骨骼肌再生能力減弱。這些變化可能與衰老小鼠腸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)以及腸道細菌來源的次生代謝物存在密切關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)，伴隨衰老的發(fā)生和發(fā)展，菌群組成和結(jié)構(gòu)，糞便、血清和骨骼肌內(nèi)多種代謝物以及基因功能的發(fā)生顯著變化。通過多組學數(shù)據(jù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群來源的丁酸以及丁酸代謝同路可能參與調(diào)節(jié)衰老導致的肌衛(wèi)星細胞自活化、數(shù)量的降低以及功能失常。

丁酸調(diào)控骨骼肌干細胞穩(wěn)態(tài)

記者了解到，謝黎煒團隊的研究通過細胞和動物模型、人群隊列數(shù)據(jù)以及多組學數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，首次報道了腸道菌群可通過丁酸信號通路調(diào)控骨骼肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)及肌肉功能。此外，在骨骼肌損傷再生過程中，宿主能夠通過動態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達，降低骨骼肌內(nèi)丁酸含量，促進肌衛(wèi)星細胞增殖、分化和骨骼肌再生。

“通過代謝組學數(shù)據(jù)分析不同年齡段小鼠糞便、血清和骨骼肌樣本中丁酸含量發(fā)現(xiàn)：伴隨衰老，丁酸在血清、脛骨前肌、比目魚肌中逐漸降低。并且通過丁酸回補實驗，能夠逆轉(zhuǎn)成年小鼠抗生素誘導的肌衛(wèi)星細胞活化。”論文共同第一作者、謝黎煒團隊的博士后劉秉東說。

在抗生素處理和丁酸回補實驗中，丁酸既能抑制抗生素誘導的肌衛(wèi)星細胞活化，同時還能緩解骨骼肌再生過程中肌衛(wèi)星細胞的流失，因此，血清和骨骼肌中的丁酸含量在維持肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)過程中扮演了重要的角色。

此前報道，短鏈脂肪酸能夠逆轉(zhuǎn)抗生素或無菌小鼠肌肉流失以及骨骼肌功能障礙?！巴ㄟ^體內(nèi)外實驗，我們也證實丁酸而非其他短鏈脂肪酸（例如：乙酸和丙酸）參與調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星穩(wěn)態(tài)、成肌纖維細胞增殖與分化以及骨骼肌的損傷再生?！眲⒈鼥|表示。

謝黎煒指出，該研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群及其代謝物參與了衰老過程中肌衛(wèi)星細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，提示肌肉中丁酸水平的下降可能是衰老肌衛(wèi)星細胞流失和功能缺陷的原因之一，這為開發(fā)防止骨骼肌衰老和相關(guān)疾病的治療策略提供了新靶點和新思路。