萌小鼠，捍衛(wèi)人類健康的“大英雄”

長期以來，人們對老鼠的看法都是因人而異——這種小動物因?yàn)橥涤统悦?、傳播疾病，落得“過街老鼠，人人喊打”的境地；但在不少影視作品中，米老鼠、精靈鼠小弟等角色又顯得那么機(jī)智靈敏、善解人意。事實(shí)上，在科研領(lǐng)域，鼠類的貢獻(xiàn)非常大。實(shí)驗(yàn)小鼠來源于野生小鼠，經(jīng)過人們長期的選擇培育，已成為目前研究最清楚、最深入且應(yīng)用最廣泛的嚙齒類實(shí)驗(yàn)動物。個體小、易飼養(yǎng)、性情溫馴、遺傳和微生物控制方便、生長期短、成熟早、繁殖力強(qiáng)等特點(diǎn)，使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

“過街老鼠”也能立汗馬功勞

早在20 世紀(jì)40 年代，小鼠就作為研究對象被引入我國的實(shí)驗(yàn)室中。實(shí)驗(yàn)小鼠的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛，在與人類健康相關(guān)產(chǎn)品的安全性評價中，會廣泛使用小鼠來進(jìn)行試驗(yàn)。

“這些產(chǎn)品中，人們首先想到的就是藥品。藥物是否有效、對人體是否有毒性、是否安全，都需要通過實(shí)驗(yàn)小鼠來進(jìn)行藥物篩選性試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)及安全性評價。除了藥品，醫(yī)療器械、化妝品、食品、保健品以及一些產(chǎn)品的包裝材料，都會使用小鼠來進(jìn)行安全性的評價試驗(yàn)?！背Ｖ菘ㄎ乃箤?shí)驗(yàn)動物有限公司董事長夏海林說。

如果從醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域方面的應(yīng)用來分，實(shí)驗(yàn)小鼠的應(yīng)用則主要涉及腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、病原體所致疾病、放射學(xué)、老年病及身體各系統(tǒng)的疾病研究。

“以腫瘤學(xué)研究為例，某些品系的小鼠自發(fā)性腫瘤與人體腫瘤在腫瘤發(fā)生學(xué)上的原理十分相近，所以常選用這些自發(fā)性腫瘤模型小鼠進(jìn)行抗癌藥物的篩選?！毕暮Ａ纸榻B，在腫瘤學(xué)研究中，最常用的動物就是裸小鼠，它是一種免疫缺陷的小鼠，渾身無毛或者只有很少量的毛發(fā)，常用來接種人類腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行抗腫瘤藥物的篩選。

裸小鼠是一種免疫缺陷的小鼠，常用來進(jìn)行抗腫瘤藥物的篩選

從當(dāng)今人類高發(fā)的疾病來看，如癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默病等，對人類的生命健康都造成了巨大威脅，目前人類制備出了各種疾病模型的小鼠，這些小鼠用于各種藥效試驗(yàn)，為人類攻克各種疾病和生物醫(yī)學(xué)研究作出了巨大貢獻(xiàn)。

“基因剪刀”制備更匹配的小鼠模型

2020 年10 月，法國和美國兩位女科學(xué)家研發(fā)的基因編輯技術(shù)獲得了諾貝爾化學(xué)獎，該技術(shù)名為CRISPR/ Cas9，被形象地稱作“基因剪刀”，能以前所未有的精度編輯基因組，達(dá)到改造、更換遺傳特性的目的。

常州卡文斯實(shí)驗(yàn)動物有限公司除了從事實(shí)驗(yàn)小鼠的飼養(yǎng)和繁育，近幾年的研發(fā)重點(diǎn)還放在通過基因編輯的方式構(gòu)建小鼠疾病的模型及人源化小鼠開發(fā)。

為什么選擇小鼠這個物種進(jìn)行基因編輯？“小鼠基因組與人類基因組高度同源，從進(jìn)化的角度上看, 小鼠有其不可動搖的地位?！毕暮Ａ终f，小鼠以外的其他4 種模式動物（斑馬魚、爪蟾、果蠅、線蟲），至少在2.7億年前就在進(jìn)化之路上與人類分道揚(yáng)鑣了，而小鼠在6 000 萬年前還和人類擁有同一個祖先。

資料顯示，2002 年小鼠基因組測序工作初步完成時，科學(xué)界分析了小鼠的99 個基因，其中96 個基因能在人類基因組序列中找到同源序列，證實(shí)了小鼠與人類在基因水平上的高度同源。例如，db/db（基因缺陷）小鼠出生4 周后就會出現(xiàn)肥胖、高血糖、高血脂、糖尿等一系列糖尿病癥狀，其生理性與行為性特征與人類Ⅱ型糖尿病表現(xiàn)極為相似，目前被認(rèn)為是較理想的Ⅱ型糖尿病研究用動物模型。

小鼠基因敲除/ 敲入

“小鼠的生理、生化指標(biāo)及其調(diào)控機(jī)制和人類相同或相似，小鼠的研究成果有很大的可能性可以推演到人類，因此對小鼠進(jìn)行基因編輯研究有很大的應(yīng)用價值?！毕暮Ａ终f，比如可以通過對小鼠進(jìn)行基因編輯，制備出匹配人類疾病的小鼠模型，或構(gòu)建出人源化的動物模型，用于抗腫瘤藥物的篩選等。

小鼠胚胎移植

飼養(yǎng)小鼠容不得半點(diǎn)馬虎

“溫度要控制在20~ 26℃，溫差不能超過4℃；濕度也要控制在40%~70%，不能太濕，也不能太干。”夏海林介紹，小鼠雖然繁殖力強(qiáng)、容易飼養(yǎng)，但是作為醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)用的動物模型，飼養(yǎng)環(huán)境必須十分嚴(yán)苛，來不得半點(diǎn)馬虎。要進(jìn)入實(shí)驗(yàn)小鼠的飼養(yǎng)區(qū)，還要按照標(biāo)準(zhǔn)程序換上專用防護(hù)服，并進(jìn)行嚴(yán)格的噴淋除塵消毒。

在一塵不染的飼養(yǎng)區(qū)內(nèi)，各種品類的小鼠根據(jù)用途分別被養(yǎng)在不同的籠盒內(nèi)。飼養(yǎng)員每天都要對小鼠進(jìn)行飼料、飲水、動物狀態(tài)等方面的常規(guī)檢查，并時刻監(jiān)測壓差、溫濕度、噪聲、照明和送排風(fēng)等環(huán)境參數(shù)。

無菌飼養(yǎng)室

溫度的高低對實(shí)驗(yàn)動物的健康會產(chǎn)生很大影響。若環(huán)境溫度變化過急、過大，動物就會感到不適應(yīng)，自身的各種指標(biāo)會產(chǎn)生變化?！毕暮Ａ纸榻B說，空氣濕度的變化會對動物的自身散熱功能有著明顯的影響。在高濕的環(huán)境中，病原微生物和寄生蟲會快速生長、繁殖，引起實(shí)驗(yàn)動物發(fā)病，舍內(nèi)墊料和飼料也容易發(fā)生霉變，影響動物的健康；而在濕度較低的情況下，則會引起實(shí)驗(yàn)動物的躁動不安，所以要時刻監(jiān)測調(diào)整。

此外，飼養(yǎng)區(qū)的噪聲也要控制在60 分貝以下。大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)動物都是膽小怕驚的，噪聲往往會使實(shí)驗(yàn)動物感到煩躁不安，甚至?xí)υ肼暜a(chǎn)生恐懼感，影響進(jìn)食、飲水、交配、哺乳等正常的生活現(xiàn)象，還容易引起動物的生理紊亂，一般表現(xiàn)為心跳、呼吸加快、血壓升高，嚴(yán)重的會導(dǎo)致動物的神經(jīng)功能紊亂和激素分泌紊亂。

文/嵇刊 圖/吳宇