科學(xué)島藥學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型PI3Kγ/δ雙重抑制劑

近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種針對(duì)腫瘤免疫治療靶點(diǎn)PI3Kγ/δ激酶的小分子抑制劑IHMT-PI3K-455。該研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)國(guó)際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

腫瘤免疫療法是目前治療癌癥的有效手段之一，受到廣泛的關(guān)注。磷脂酰肌醇-3-激酶γ（PI3Kγ）、磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）同屬于脂質(zhì)激酶家族，二者均主要在白細(xì)胞中表達(dá)。PI3Kγ控制免疫激活和抑制之間的關(guān)鍵轉(zhuǎn)換，PI3Kγ信號(hào)會(huì)促進(jìn)炎癥和腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的免疫抑制。PI3Kδ參與B細(xì)胞的激活、增殖、歸巢和滯留，并且在T細(xì)胞功能中也起著關(guān)鍵性作用。PI3Kγ和PI3Kδ都在腫瘤微環(huán)境的形成和維持中發(fā)揮著重要作用，聯(lián)合抑制這兩種激酶，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，是腫瘤免疫治療的一種新策略。

在該研究中，科研人員首先通過(guò)初步篩選發(fā)現(xiàn)了苗頭化合物，并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系研究對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，從而發(fā)現(xiàn)了新型吡唑并嘧啶類PI3Kγ/δ雙重抑制劑IHMT-PI3K-455。該化合物在蛋白和細(xì)胞水平都表現(xiàn)出良好的抑制活性和選擇性，在體外能夠促進(jìn)THP-1和BMDM細(xì)胞來(lái)源的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型極化為M1型。在體內(nèi)藥效研究中，該化合物能夠在MC38小鼠模型上劑量依賴性地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究為深入了解PI3Kγ/δ的病理和生理功能提供了新的工具分子，同時(shí)為研發(fā)腫瘤免疫治療的小分子藥物提供了先導(dǎo)化合物。

圖1. IHMT-PI3K-455（化合物15u）在MC38小鼠模型上的體內(nèi)藥效