肺癌腫瘤標(biāo)志物有哪些？

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。由于早期肺癌的臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)為中晚期，因此肺癌的早期診斷已成為當(dāng)今面臨的重大難題。目前肺癌的臨床診斷主要依靠影像學(xué)和病理，美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)推薦每年進(jìn)行低劑量螺旋CT檢查無癥狀肺癌高?；颊?，但CT篩查有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)較小的肺部腫瘤，而且對(duì)部分肺部結(jié)節(jié)與肺癌難以進(jìn)行有效的鑒別診斷，病理學(xué)診斷具有創(chuàng)傷性和標(biāo)本取材的限制。而血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)具有快速、準(zhǔn)確、無創(chuàng)、可重復(fù)測(cè)定等優(yōu)點(diǎn)，因此已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床輔助診斷。

以下部分總結(jié)了肺癌的一些重要腫瘤標(biāo)志物。

1.NSE

由兩條幾乎相同的多肽鏈(a/y或y/y)組成，分子量均為39 kDa。NSE是糖酵解酶烯醇化酶，由中樞或外周神經(jīng)元以及神經(jīng)外胚層性腫瘤分泌，當(dāng)組織學(xué)結(jié)果無法確診時(shí)，NSE可以輔助支持SCLC的診斷;溶血會(huì)顯著影響 NSE檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)在60 min 內(nèi)與紅細(xì)胞分離檢測(cè)，防止假性升高。NSE的釋放可發(fā)生在紅細(xì)胞和血小板中，其濃度的變化與年齡、性別和吸煙情況無關(guān)。NSE是神經(jīng)和唐圍神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的高度特異性標(biāo)記物，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和精原細(xì)胞瘤患者的血清中升高。NSE對(duì)SCLC的診斷和治療具有明顯的敏感性和特異性，對(duì)NSCLC也有臨床價(jià)值。

2.ProGRP

作為單個(gè)標(biāo)志物對(duì)SCLC診斷的特異度優(yōu)于其他標(biāo)志物，且與SCLC分期呈正相關(guān)，有助于鑒別SCLC和良性肺部疾病。ProGRP濃度升高也會(huì)出現(xiàn)在腎功能不全的患者中，其水平與血清肌酐有關(guān)，因此，當(dāng)ProGRP水平升高而與患者臨床癥狀不相符時(shí)，應(yīng)首先評(píng)估患者的血清肌酐水平。人類的胃 泌 素 釋放肽(GRP)主要表達(dá)于胃腸道、呼吸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。數(shù)個(gè)研究證實(shí)，SCLC的腫瘤細(xì)胞釋放GRP，并且GRP可能刺激SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)。ProGRP是GRP的前體，被廣泛應(yīng)用于臨床SCLC的診斷、預(yù)后評(píng)估及療效監(jiān)測(cè)。目前的研究報(bào)道ProGRP對(duì)SCLC的診斷敏感性為47%-86%，特異性接近100%，作為單個(gè)的TM，它對(duì)于SCLC的診斷特異性優(yōu)于 CEA、NSE、CYFRA21-1。

3.CEA

是一種細(xì)胞膜相關(guān)糖蛋白組，分子量約為180kDa。在肺腺癌和大細(xì)胞肺癌中升高最為明顯，且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見于消化道腫瘤和肺間質(zhì)纖維化等。肺 惡 性 腫 瘤 的 診 斷 常 聯(lián) 合 檢 測(cè) CEA 和 CYFRA21-1。長(zhǎng)期吸煙人群CEA水平可能略高于健康人群。NSCLC患者血清CEA水平明顯高于健康人和肺部良性疾病患者，且將CEA 雙倍界值作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，肺癌的可能性最大。CEA 診斷肺癌的特異度和靈敏度均不高，但有研究表明，隨著肺癌臨床分期的增高，CEA 水平也呈升高趨勢(shì)，且CEA陽(yáng)性患者遠(yuǎn)期生存率明顯低于CEA陰性患者。

4.CYFRA 21-1

是細(xì)胞角蛋白19的36 kDa片段，是檢測(cè) NSCLC特別是肺鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，主要存在于單層和假分層上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是CYFRA21-1的唯一來源，具有高特異性。CYFRA21-1被證明僅在肺組織中表達(dá)，是目前NSCLC(特別是鱗癌)最敏感的腫瘤標(biāo)志物2。

5.SCCA

是一種48-kDa蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族。SCCA存在于鱗狀細(xì)胞中，被認(rèn)為是反映鱗狀細(xì)胞癌分化階段的結(jié)構(gòu)蛋白。其水平的變化與肺癌的不同分期密切相關(guān)。然而，單一的標(biāo)志物并不能鑒別SCLC和 NSCLC。約10%的NSCLC對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中至少1種存在免疫反應(yīng)。若聯(lián)合檢測(cè) NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和 SCCA等指標(biāo)，可提高鑒別準(zhǔn)確率。

6.TPA

屬于細(xì)胞骨架蛋白，分子量為20kDa，由增殖細(xì)胞(來源于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜)釋放。 TPA 是一種敏感但特異性低的腫瘤標(biāo)志物，用于評(píng)估肺癌和乳腺癌。 此外，TPA可以顯示肺癌獨(dú)立良好的預(yù)后。

生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)免疫治療療效、篩選真正獲益的患者。但目前沒有任何一個(gè)單一生物標(biāo)志物足夠達(dá)到這個(gè)目標(biāo)。因此，只要不是真正等同于完全無效，就很難斷定患者不能去嘗試免疫治療這種重要的治療模式和機(jī)會(huì)。同時(shí)，由于免疫微環(huán)境的復(fù)雜性、多醫(yī)素的交互影響，以及目前認(rèn)知的局限性，許多標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用并非絕對(duì)。希望在不久的將來，隨著科技手段的進(jìn)步、新的生物標(biāo)志物不斷發(fā)現(xiàn)、更行之有效的多組學(xué)、多參數(shù)預(yù)測(cè)模型的建立，幫助臨床醫(yī)師在免疫治療預(yù)測(cè)和方案制定上實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化、更精準(zhǔn)。