我們試驗了多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，最終發(fā)現(xiàn)讓受損視神經(jīng)再生的可能 | 蘇國輝院士

————蘇國輝 · 中國科學院院士

非常榮幸有這個機會跟大家在網(wǎng)上見面，我是一個神經(jīng)科學家，一直非常關注視覺系統(tǒng)，特別是視神經(jīng)視網(wǎng)膜的損傷以后的保護和再生。今天讓我給大家?guī)磉@方面的最新研究。

01/“貪玩”激發(fā)的好奇心

在此之前，我想先跟你們分享我小時候的故事，其實我在念小學的時候不太用功，很喜歡玩。前段時間，教育家的雜志特別采訪了我這方面的觀點，我認為玩對青少年的好奇心啟發(fā)有很大的幫助。

▲《教育家》雜志封面人物

我生長在一個比較傳統(tǒng)的家庭，有2個母親和13個兄弟姐妹。大家能不能猜得出下面這張照片里哪一個是我，我是坐在前面最前中間的這個。

▲幼年時期蘇國輝（左圖一排中間位）

我中學的時候很頑皮，比如下面這張圖可以看得出來，我都不知道當時是怎么樣爬到樹上面的，反正很喜歡干一些調(diào)皮的事情。當然我在中學時跟你們一樣，也有非常好的朋友，一同學習，一同去玩等等。

▲少年時期蘇國輝（右圖左3）

你可能好奇我為什么會對神經(jīng)科學感興趣呢？其實是我中學時期的一位老師激發(fā)了我對這門學科的興趣，所以說老師對學生的影響是非常重要的。這個老師教生物，有一堂課上他就告訴我們，人是怎么看到東西的，光是如何在我們?nèi)说拇竽X里面變成一些具體的形象的。聽他講完以后，我開始對視覺系統(tǒng)非常感興趣，正是因為這位老師，我在之后大學、研究院的專業(yè)選擇上都往這方面去靠。

02/復雜的人腦與神經(jīng)系統(tǒng)

我給大家看一個大腦，這是人的大腦，我們的大腦是一個非常奇妙的器官，它里面有無數(shù)的細胞，不同區(qū)要管不同的功能，現(xiàn)在還有很多有關大腦的功能還沒搞清楚的。

▲人的大腦

你看下面這張圖，神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)跟周圍神經(jīng)系統(tǒng)，藍顏色的是我們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也就是大腦跟脊髓，還有視神經(jīng)。而黃顏色的就是周圍神經(jīng)系統(tǒng)，這兩個有什么不一樣呢？

▲人體神經(jīng)系統(tǒng)分布

它們的功能都不一樣，周圍神經(jīng)損傷以后比較容易再生，可是中樞神經(jīng)系統(tǒng)就不一樣了，比如說大腦損傷、脊髓損傷，還有視神經(jīng)損傷都很麻煩。所以我就非常關注中樞神經(jīng)再生，特別是視神經(jīng)損傷以后怎么能保護好它，如何令它再生。

▲大腦的不同分區(qū)

從上面這個圖可以看到，大腦里面有不同的區(qū)，有些是管我們看東西的，有些是管我們聽聲音的，有些是管運動的等等。我們知道，大腦中有無數(shù)的神經(jīng)細胞，看看下面這張圖，這個神經(jīng)細胞其實是非常奇妙的。每一條神經(jīng)細胞由幾部分組成，有一個胞體，還有樹突，樹突上面叫樹突棘，這個地方為什么重要呢？這是神經(jīng)細胞與其他神經(jīng)細胞對話的地方。

▲基本神經(jīng)細胞結構

其實神經(jīng)細胞有很多種，我先來跟大家介紹幾種比較重要的細胞，它們分別是感覺神經(jīng)元、中繼神經(jīng)元和運動神經(jīng)元，這些細胞在我們大腦里面發(fā)揮著不同的功能。

▲3種主要類型的神經(jīng)細胞

可是我們大腦里除了神經(jīng)細胞以外，還有另外一種細胞，這種細胞就是膠質(zhì)細胞，它跟神經(jīng)細胞不一樣，它沒有能力發(fā)電，但是具有分裂功能，比如從下圖我們可以看出這個膠質(zhì)細胞有很多種。

▲膠質(zhì)細胞分類

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里面少突膠質(zhì)細胞主要負責軸突的髓鞘，它可以讓電傳遞得很快。另外，膠質(zhì)細胞能分裂，所以有些人大腦里不幸有腫瘤，都是這種膠質(zhì)瘤，不會是神經(jīng)細胞瘤。

中樞神經(jīng)損傷跟周圍神經(jīng)損傷的效果是不一樣的，中樞神經(jīng)再生比較困難，周圍神經(jīng)因為髓鞘是一種細胞，可以迅速再生?？墒窃谥袠猩窠?jīng)細胞里面，纖維是小突膠質(zhì)細胞，它不但沒有提供神經(jīng)營養(yǎng)因子來再生，還有一些抑制因子，所以神經(jīng)科學家都非常關注怎么樣去研究幫助這些中樞神經(jīng)再生，包括我們的視神經(jīng)。

03/視神經(jīng)的結構與特點

大家看看下面這張圖，圖里可以看到大腦下面有兩個眼睛，和眼睛連著的是神經(jīng)，大腦里面不同的靶點。

▲視覺系統(tǒng)

視網(wǎng)膜其實是中樞神經(jīng)的一部分，它的再生能力很低，所以我們要想辦法怎么樣保護好它，在它真的損傷以后如何讓它恢復。視網(wǎng)膜里面的細胞種類是比較少的，大概有5種，分別是光感受器、水平細胞、雙極細胞、無長突細胞和神經(jīng)節(jié)細胞。

▲視網(wǎng)膜內(nèi)的5類神經(jīng)元

當然神經(jīng)節(jié)細胞，它的纖維是形成視神經(jīng)的，可是神經(jīng)節(jié)細胞有30多種，你可能會問視覺的功能是什么？沒錯，就是幫助我們看東西的，可是這個視神經(jīng)會跟大腦里面的不同部位連接，比如其中一個部位就是上丘，它參與大腦皮質(zhì)眼球外肌運動中樞對眼球快速垂直和水平運動的控制，簡單來說就是你附近有些東西在動，上丘就會幫助你的眼球轉(zhuǎn)過去。

另外，外側(cè)膝狀體是跟視皮層連接的，比如現(xiàn)在我能看到大家坐在什么地方，穿什么衣服，都是外側(cè)膝狀體跟大腦皮層的功勞。還有就是瞳孔反射，我們看到強光瞳孔會收縮，這個跟視神經(jīng)的功能有關系。最后有一個視交叉上核，它會幫助我們了解現(xiàn)在是白天還是黑夜。

▲主要視覺靶器官

我們來看下面這個圖，周圍神經(jīng)損傷以后，藍顏色的就能再生，因為髓鞘細胞是小突膠質(zhì)細胞，能促進神經(jīng)再生，可是中樞神經(jīng)就很難。

▲神經(jīng)損傷后的再生示意圖

視神經(jīng)為什么會缺乏能力再生？現(xiàn)在可以把這個分成兩部分，第一個是外在的因素，第一個是是內(nèi)在的因素。外在的因素是缺乏營養(yǎng)因子或促進軸突生長的分子 ，并存在阻礙軸突生長的分子；而內(nèi)在的因素就是神經(jīng)元的軸突再生潛能低，即神經(jīng)元都成年的時候，它再生的能力慢慢降低了。

如何能使視神經(jīng)再生，有幾個概念我跟大家分享一下。首先我們把視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞保護好，它損傷以后不會死掉，死掉的話，視神經(jīng)也沒有了；第二，要讓視神經(jīng)能在一個好的環(huán)境中再生；第三，讓它跟靶區(qū)有好的連接，概念如圖；第四，要希望它連接以后功能的恢復，再生才有意義。

▲視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突再生步驟

神經(jīng)保護如下圖所示，以前用了很多不同的辦法，接下來與大家分享一下我在這方面做的工作。

▲視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突再生詳解

04/與國際專家合作的視神經(jīng)再生初試驗

你們看這個科學家，他叫Aguayo，是加拿大非常有名的科學家。1985年，那個時候我在香港大學做老師，就對他的工作特別感興趣，因為他提出的一個概念就是說：要是我們能把中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)境改變，就可以把中樞神經(jīng)再生做出來。

▲Prof. Aguayo

他最初的實驗是做脊髓的，他們也想嘗試去做視神經(jīng)，但一直都不成功，我就很好奇了，為什么他會不成功呢？

有一次去開會，在開會的地方我就碰到他，我說：Aguayo，我是搞視覺系統(tǒng)的，我很愿意來你的地方搞一次合作，當然我要做這個實驗，首先要學好它的技術。他說：可以，沒問題。

然后我就真的去了，我還記得非常清楚，第一天去的時候，剛剛是我們中國的年三十，不知道你們有沒有去過這個地方，冬天的時候非常冷，大概零下40度，下雪。

我才理解Aguayo，他說歡迎你來，冬天來吧，來了也不能干別的，只能干活。那次我去，一去就去了6個月，只為了學好他的技術。后來作為一個科學家，我就思考：為什么他做不出來？原來他用了一個不對的辦法，他主要做的是把周圍神經(jīng)代替了視神經(jīng)，但他放的位置不對，他放得太遠了。

于是我就提出來，把這個周圍神經(jīng)放到眼球里面，果然那天我們就看到這個結果，請看左下角這個小鼠，我把它腿的周圍神經(jīng)取出來，然后把它放到動物的眼球里面，大概是視網(wǎng)膜旁邊的位置，所以周圍神經(jīng)就很接近這些損傷的纖維。

▲視覺修復的小鼠實驗So & Aguayo,1985 Brain Res (Citation:460)

右上方這個圖你看到很多細胞，神經(jīng)科學家用一個標志的辦法把這些再生進到周圍神經(jīng)的纖維和胞體，把它們標記出來。

那天我們剛剛看到這個結果，整個實驗室都很高興，緊接著拿標本去討論了，大約弄了一個多鐘頭。之后我才想起來，那天晚上我約了太太在一個地方等我，我們原計劃一起去看歌劇，后來沒辦法，只能去到那邊跟她好好解釋，這件事給我留下的印象非常深刻。所以科學家做研究的時候常常會進入忘我的狀態(tài)，把其他很多事情都忘記了。

我們的研究說明只要我們把它的微環(huán)境改變，視神經(jīng)是能夠再生的。有了這個發(fā)現(xiàn)以后，我就回到香港大學繼續(xù)跟進這方面的研究。

下面這張圖就說明以前Aguayo的實驗室為什么不能夠把視神經(jīng)再生做出來，因為他把周圍神經(jīng)放到離眼球太遠了，原來放得太遠，這個再生能力就大大降低。

▲成年倉鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突的再生實驗

后來我也跟崔奇教授共同研究這些再生，現(xiàn)在我們知道它能在周圍神經(jīng)上再生，我們就希望研究出來它跟什么神經(jīng)營養(yǎng)因子有關系，所以我們做了好幾個神經(jīng)營養(yǎng)因子的試驗，比如NT3、BDNF、CNTF等等，最后實驗結果如下圖，我們發(fā)現(xiàn)這個CNTF，英文是ciliary neurotrophic factor，效果是最好的。

▲多種神經(jīng)營養(yǎng)因子效果試驗

▲視神經(jīng)眶內(nèi)段切斷后橋接周圍神經(jīng)睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子

另外從上面這張圖大家就能看到，再生細胞最多時就是我們給CNTF的量最高的時候，所以我們這段時間證明了兩點，第一就是只要我們改善好視神經(jīng)的微環(huán)境，它是能夠再生的；同時也可以注射一些神經(jīng)營養(yǎng)因素、CNTF到眼球里面，這些物質(zhì)可以大大提高視神經(jīng)再生的能力。

這個研究做完以后，相當于打開了一個新局面，全世界有很多不同的實驗室都對此非常感興趣，他們用不同的辦法去證實視神經(jīng)再生是不是真的如此，而他們的研究也證實了果然是這樣。比如他們用轉(zhuǎn)基因的辦法或者注射不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子等等，他們特別關注改善內(nèi)在的環(huán)境?？墒窍嚓P的研究都是在動物身上做，這些辦法很難轉(zhuǎn)化到人身上，種種原因我就不展開來說了，我還是比較關注研究的成果最后能不能應用到人類上面。

05/促進視覺系統(tǒng)重建的新研發(fā)成果

所以我最近就跟北京首都醫(yī)科大學的李曉光教授，用他非常創(chuàng)新的辦法，這個辦法是怎么樣的呢？我剛剛提到過，CNTF是可以促進神經(jīng)再生的，但我只能注射一兩次，而李曉光教授的辦法能通過一個材料把CNTF放進去，它可以慢慢地釋放出來，這個就管用了，另外，他這個材料是非常安全的。所以我們就共同合作了這個項目，效果確實非常的好。

我們的實驗用這種把成年大鼠視神經(jīng)完全切斷，接著放一根管子進去，這根管子就帶有CNTF跟殼聚糖，然后追蹤它，看它的功能有沒有恢復，還有看看它的最后能否把形態(tài)做出來。所以我們的結果表明CNTF跟殼聚糖能促進成年哺乳動物的視覺系統(tǒng)重建，強調(diào)了視神經(jīng)嚴重損傷后有修復的可能，在這一方面，我們目前的技術是非常安全的。

▲睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子-殼聚糖的研發(fā)團隊成員

上面這張圖片是我們研發(fā)團隊的成員，中間的就是李曉光教授，還有劉博士，我們共同把這個工作完成了。

▲睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子-殼聚糖的特性

我給大家介紹一下這個工作，首先來看看上面這張圖，這是我們用的材料，因為殼聚糖沒有毒，可以降解，所以它非常安全。慢慢地釋放能放多長時間呢？可以放12周，能持續(xù)非常久。我以前注射CNTF到眼球只能一兩次，而這個就等于長時間地都有CNTF在，也能幫忙促進視神經(jīng)再生。

大家看到下面這張示意圖，我們把視神經(jīng)中間的兩個毫米拿掉，接著把這個管子放進去，里面有殼聚糖跟CNTF。

▲視神經(jīng)離斷及生物活性材料植入

這個實驗很重要，因為你要讓它整個切斷的部位里面沒有殘留纖維，以前很多研究總是排除不了壓傷的可能性，所以我們的實驗結果就完全解決了這個問題。我們讓動物存活7周，然后研究它的組織學、功能學，其中有一種東西叫CTB，可以追蹤再生的纖維怎么走，我們在大腦里面有好多個靶點，比如上丘、外側(cè)膝狀體、視交叉上核心等等，下面我給大家看看這些結果。

▲節(jié)細胞軸突再生至腦內(nèi)視覺相關區(qū)域

從上面這張圖可以看到，視神經(jīng)再生是視交叉上核，紅顏色的代表我們用CTB去追蹤視神經(jīng)，看到它與這些靶點有關系。另外我們也看到頂蓋前區(qū)橄欖核這個地方，它是管瞳孔功能的，我們發(fā)現(xiàn)它有連接，然后再去看外側(cè)膝狀體，有很多紅色的東西，表示也跟這個有聯(lián)系。

▲節(jié)細胞軸突再生至腦內(nèi)視覺相關區(qū)域（上丘）

接著是上丘，明顯有很多連接，顯然這是非常有說服力的研究。當然，這個研究最重要連接它有沒有突觸，所以我們就用電鏡去追蹤。下面這些都是電鏡的結果，我們可以清晰地看到，它是不單單再生到那邊，它也連接起來了。

▲外側(cè)膝狀體突觸的重新建立

當然最后要看它有沒有這個功能，我們做了好幾個測試，結果如下圖。首先看瞳孔的反射，果然再生的是有用，用了這個材料的CNTF是有用的，沒用就看不見。

▲視覺功能的恢復

從下面這張示意圖中我們看到，小鼠喜歡跑到黑暗的地方去，果然是這樣。

▲視覺功能的恢復

另外，我們注意到這里有個概念，叫做“視崖”，那視崖是什么呢？我們看到高的地方不敢出去，但我們是如何看到高的地方呢？老鼠神經(jīng)再生以后就能看到視崖，代表它有這個功能。

所以這方面總結一下，就是我們的研究：第一，促進了視網(wǎng)膜節(jié)細胞軸突長距離再生；第二，促進視網(wǎng)膜節(jié)細胞新生軸突的髓鞘的形成；第三個保護視網(wǎng)膜節(jié)細胞，包括連成軸突，最重要就是恢復功能。

▲CNTF-殼聚糖的作用

所以總的來講，我們研究視神經(jīng)就是與光有關系，我們用來看東西，所以這個視神經(jīng)跟大腦的連接是非常重要的。另外，我們的視覺系統(tǒng)還有一個非影像的功能，比如我看某些東西，有的高興，有的不高興，這個我們下一步會繼續(xù)研究它。

▲研究領域：光的非成像功能

我們這個研究有什么突破和創(chuàng)新的地方呢，我們用一個可以轉(zhuǎn)化到人身上的技術來做這個研究，下一步我們會做猴子的實驗，接著很快就會應用于人類了。

06/給青少年的一些建議

最后，希望跟大家分享一下我對年輕人的一些建議。作為年輕人，很重要的是你們要有一個目標，因為只有有了目標，才能掌控你們的命運?？赡苊總€人的將來不一樣，有些同學希望未來做一個醫(yī)生、一個音樂家、一個工程師，或者做一個科學家。我覺得做科學家是很好的，為什么呢？因為做科學家，你每天、每一段時間都可以做不同的事情，而且做的是自己喜歡的東西，還有政府給你基金支持，同時你在全世界都有了朋友，因為很多的科學家都會做與你有關系的東西。

你有了目標以后，還要主動積極。而且有一點很重要的是自強不息，“自強不息”其實這個是《易經(jīng)》里面的乾卦里面的四個字，這四個字對我的影響很大，所以我把這個字送給你們，希望你們以后每天都要激勵自己自強不息，做得更好。

另外我希望大家不要小看一些基本功的訓練，學校里學的很多不同東西，你們都要學好。在實現(xiàn)目標的過程中，每走一步，你都會有不同的感受，這個過程是非常有意思的。另外，你還可以實現(xiàn)某一個目標后再有一個新目標。

我也非常鼓勵同學有雙贏的思維，要自利利他。因為你在這個社會上生存，需要不同人的幫助，在家里，家人幫助你，在學校，同學幫助你，以后你進入社會后，你的朋友對于你來說也非常重要。所以你不要單單考慮自己的利益，還要考慮其他人的利益，這個叫做“雙贏思維”。為什么我要主張“自討苦吃”？我念本科的時候在一個地方工作，我就會主動地去找一些不是我分內(nèi)的東西去干，其他人覺得你愿意幫忙，以后他也會幫你的，這個是佛教上的因果關系。我覺得對你們以后的成長非常有用。

所以你們現(xiàn)在在中學念書，也應該好好用好中學不同的環(huán)境，我們的大腦就像海綿一樣，你們多幸運能在這么好的學校里面念書，應該學好很多不同的東西。

還有就是人生的目標其實是會跟著你的經(jīng)歷改善、升華的，我在美國MIT念研究院的時候，就非常想做一個科學家。我想怎么會讓自己學習得更好呢？我就看了很多科學家的傳記，一個星期就可以看一本，看七八個星期，最后我已經(jīng)很了解好幾個科學家是怎么樣做好的了。這個不僅僅是科學家，比如你想做醫(yī)生、工程師，一樣可以考慮這個辦法。

▲西班牙科學家、諾貝爾獎得主Cajal

上面這位是我非常尊敬的Cajal，他是西班牙人，拿了諾貝爾獎，他非常愛國。我就發(fā)現(xiàn)這些科學家沒有國界，但是有一個很好的共性，就是他們都非常愛他們自己的國家。

最后，我還想給大家一些建議，比如你們除了要積極念書以外，還要保持活力，每天都要做運動，同時考慮一些心智的問題，重要的事情先做，以及一定要守信，這些對于你們將來的發(fā)展是十分重要的。

我總結一下，希望你們都能追求目標，主動積極，自強不息，又有家國情懷，你看我們國家提供一個這么好的學習環(huán)境給我們，因為你們就是國家的未來，所以希望你們能在這方面多學習，多為國家服務。

還要有雙贏的思維，自利利他，保持活力，自我增值，樂觀正向等等。謝謝大家。

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文章和演講僅代表作者觀點，不代表萬象曰立場。