重編程

介紹

重(chóng)編(biān)程(chéng)（Reprogramming ） 指不改變基因序列的情況下，通過表觀遺傳修飾如DNA甲基化來改變細胞命運的過程。原指哺乳動物生殖細胞發(fā)育過程中消除其親本攜帶的表觀遺傳標志的過程，后被證實，胚胎的體外操作如核移植、細胞融合也能改變其原本的表觀遺傳特征。目前重編程主要指兩個過程：其一，分化的細胞逆轉(zhuǎn)恢復到全能性狀態(tài)的過程；其二，從一種分化細胞轉(zhuǎn)化為另一種分化細胞的過程。

與腫瘤關系

重編程中表觀遺傳學的改變與腫瘤的發(fā)生及進展有著密切的聯(lián)系，從某種意義上講，腫瘤的發(fā)生也是一種具有去分化特征的重編程，涉及表觀遺傳學的各個方面。

與腫瘤發(fā)生相關的DNA甲基化及甲基化轉(zhuǎn)移酶是表觀遺傳學研究中研究得最為深入的領域，其中Dnmt l 和Dnmt 3 b 在許多腫瘤細胞和組織中都存在著過度表達，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。研究表明，通過抑制Dnmtl或Dnmt3b的表達可以明顯抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤形成。DNA甲基化在不同的細胞進程中扮演著重要角色，包括基因表達、轉(zhuǎn)座子沉默和病毒序列防御。異常的DN A甲基化與許多人類腫瘤有密切的聯(lián)系。在許多類型的惡性腫瘤中都存在著異常的DNA甲基化和相關的腫瘤抑制基因的沉默，其中包括惡性黑色素瘤LIH。有研究指出，Dmnt3a基因的下調(diào)可以顯著地抑制惡性黑色素瘤的增長和轉(zhuǎn)移，但不會影響正常細胞的生長。這種抑制腫瘤發(fā)生最可能的機制包括MHc基因的再次活化，趨化因子和T 細胞介導的腫瘤免疫反應。

在組蛋白修飾與腫瘤發(fā)生方面，染色質(zhì)蛋白的翻譯后修飾是表觀遺傳學變化的主要形式。乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化是主要的組蛋白修飾方式。組蛋白修飾扮演著多重角色，包括基因轉(zhuǎn)錄、DNA 修復、重組和DNA復制。許多證據(jù)表明組蛋白乙?；偷鞍讖秃象w( HATs )與人類惡性腫瘤中的染色質(zhì)修飾有關。HATs 已被證實與染色體轉(zhuǎn)位有關，通過在特殊組蛋白上改變HATs活性可改變細胞的生物學行為。在某些白血病的特殊染色體上發(fā)現(xiàn)有p300和CBP基因的轉(zhuǎn)位。此外，在白血病的基因轉(zhuǎn)位中發(fā)現(xiàn)有許多HAT蛋白的參與，這強調(diào)了HATs與組蛋白乙酰化的緊密控制對于維持細胞正常特性的重要性。在對人類腫瘤的篩查中也發(fā)現(xiàn)了p300和CBP 基因的突變。組蛋白去乙酰化酶( HDACs ) 是一種可將乙?；鶊F從組蛋白尾部去除的酶，它參與了組蛋白乙?；膭討B(tài)平衡。這一過程的反常被認為與人類腫瘤有關，多個抑癌基因(如RB、 APC 和p53 ) 可能需要通過HDACs 來發(fā)揮其功能。

在RNA相關的基因沉默方面，這類表觀遺傳變化涉及到RNA分子。并在多種細胞分裂的表觀狀態(tài)的維持中扮演著重要角色。越來越多的證據(jù)表明miRNA的異常與腫瘤發(fā)生和進展的許多環(huán)節(jié)有關。miRNA是小分子的非編碼RNA，是從較長的RNA 前體上剪切下來的小分子RNA片段。miRNA在細胞增殖、分化和凋亡中扮演著重要角色。許多miRNA 因位于易于發(fā)生突變的 “ 脆弱位點”的基因組位點上，容易受擴增缺失的影響。研究表明，腫瘤細胞miRNA基因的甲基化水平的表觀遺傳學失去控制會改變由miRNA所觸發(fā)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，從而產(chǎn)生惡性表型。通過對miRNA 基因甲基化分析后發(fā)現(xiàn)，34% ~84%的原發(fā)性乳癌的miRNA基因( 包括mir-9、mir-124 a3、mir-148a等) 均存在高度甲基化。 miRNAs基因的Let-7 家族的整體下調(diào)與肺癌發(fā)生相關，因此可以認為這種基因家族具有腫瘤抑制功能。然而，通過對Let-7a3 基因甲基化和表達模式的詳細分析表明，在不同的肺癌中，這種特殊的miRNA 通常是呈現(xiàn)低甲基化、高表達的，它的過表達在A549 肺腺癌細胞中是與致瘤特性相聯(lián)系的。最近研究表明，miRNA 遺傳圖譜在腫瘤與正常組織間有很大不同，在不同腫瘤間也有不同。miRNA圖譜揭示了可以根據(jù)發(fā)育譜系和分化狀態(tài)對腫瘤進行分類的不同模式，miRNA可作為對腫瘤進行診斷和治療的有用工具。