阿爾茨海默癥：困在時(shí)間里

“I feel as if I am losing all my leaves. The branches and the wind and the rain. I… I have nowhere to put my head down anymore.”

——《The Father》

你能想象身處耄耋之年的自己是什么樣子嗎？

龐眉皓發(fā)，老態(tài)龍鐘，鶴骨雞膚……

抑或，是被困在了記憶的碎片當(dāng)中，在空間里迷失，找不到時(shí)間的流向。一切都成為了魔幻，如拼圖散落一地，被胡亂拼湊；連著的線突然坍縮成點(diǎn)，又各自形成一個(gè)個(gè)圓圈。循環(huán)，回環(huán)，混亂，錯(cuò)愕：此地非此景，此時(shí)非此刻。棱鏡肆意折射與反射，現(xiàn)實(shí)與記憶不斷交替層疊，真真假假，幻象不斷。于是失去了依靠，于是失去了一切。于是哭得像一個(gè)孩子。

研究顯示，阿爾茨海默病是老齡人口中發(fā)病率最高的疾病之一。65歲以上的老年人的阿爾茨海默病患病率約為4.8%，相當(dāng)于說，平均每21個(gè)老年人當(dāng)中，就有一位罹患阿爾茲海默病。病人常常認(rèn)知受損、失去記憶，仿佛身陷氤氳迷霧之中，但很多人沒有意識(shí)到的是，這并非正常的自然衰老過程所導(dǎo)致的能力退化，而是一種不可逆的大腦功能障礙。中國(guó)的阿爾茨海默病患者約600萬，目前，他們被治愈的可能性——為零。

為阿爾茨海默癥正名

相較于阿爾茨海默癥，包括我在內(nèi)的大部分人，可能對(duì)它的俗稱“老年癡呆”更為熟悉。這個(gè)詞確實(shí)通俗易懂，但在一定程度上，它的粗略闡釋也加劇了人們的誤解程度。

——“老年”?

阿爾茨海默病大會(huì)2019年發(fā)布的其中一項(xiàng)研究顯示，全球幾乎62％的包括醫(yī)生、護(hù)士在內(nèi)的醫(yī)療保健提供者認(rèn)為這是正常衰老的一部分，根本不需要、也沒有辦法治療。他們的觀點(diǎn)充分代表了目前全社會(huì)對(duì)阿爾茨海默病的誤解之一。

讓我們將時(shí)間的轉(zhuǎn)盤回?fù)苤辽蟼€(gè)世紀(jì)。

1901年，德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer在法蘭克福精神病院觀察了一位名為Frau Auguste Deter女性患者，這位51歲的患者有奇怪的行為癥狀，并喪失了短期記憶。其后數(shù)年中，Alzheimer對(duì)她進(jìn)行了大量研究。他詢問了很多問題，之后再問她是否記得，Auguste D試圖去做，但總會(huì)忘記其余的事情，而且還一直喃喃自語，稱自己已經(jīng)迷失了自我。她幾乎不能記住自己的生活細(xì)節(jié)，并經(jīng)常給出一些與問題無關(guān)且語無倫次的答案。

51歲，值知天命之年，顯然不屬于老年人的范疇。

2020年，在上海市科協(xié)與市精神衛(wèi)生中心聯(lián)合舉辦的“上?？茐の抑徽J(rèn)識(shí)你——阿爾茨海默病科普分享會(huì)”上，專家李霞介紹，她治療過的最年輕阿爾茨海默病患者只有25歲，更非我們平時(shí)所謂的老年人群。

如今，阿爾茨海默癥作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的正式名詞，用以描述各年齡段患者某種共同特定癥狀的病征，其在65歲以上的老年人群中高發(fā)。65歲前發(fā)病的阿爾茨海默癥被稱為早發(fā)型阿爾茨海默病，65歲后的則被稱為晚發(fā)型阿爾茨海默病。

——“癡呆”？

傳統(tǒng)理解中，老年癡呆就是指精神失常、瘋瘋癲癲、愚蠢呆滯，就是“老了糊涂了”，其實(shí)不然。

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease, AD）是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病。

最初，是短期的記憶被剝奪，難以記起最近發(fā)生的事情，有時(shí)是遺忘，有時(shí)是錯(cuò)位，僅留一地支離破碎，難以拼湊出生活原來的面貌。

當(dāng)疾病逐漸進(jìn)展，一系列的癥狀開始慢慢出現(xiàn)，就如擲入湖中的卵石，敲碎鏡般的水面，泛起漣漪，層層疊疊，擾亂人本還算得上平靜的生活，然后沉入湖底，日漸累積。意識(shí)混亂了，命名不能了，言語錯(cuò)亂了，妄想錯(cuò)認(rèn)了，病覺缺失了：行為問題爭(zhēng)先恐后，紛沓而至。最悲哀，不過是感到時(shí)間的沙漏已經(jīng)倒轉(zhuǎn)，一點(diǎn)一滴地、不可逆轉(zhuǎn)地使人失去了生活，失去了愛，失去了自我；但被困在其中，無法掙脫，只能隨沙流逝，伴隨著自我意識(shí)的消散。生活不再能夠自理，似脫軌的綠皮火車，望著自己以外的世界往前奔馳，但喉無法傳出尖叫的波動(dòng)，只能任由重力牽引掉落，在內(nèi)心嘶啞地哭號(hào)，時(shí)間錯(cuò)亂的混亂感，孤獨(dú)世界的荒蕪感，無能為力的困境感……

直至最后一刻，肉體隕滅，塵埃寂靜，一切消音。

基因決定？命中注定？

Neither. Or say both.

根據(jù)遺傳方式，阿爾茨海默癥可以分為家族性阿爾茨海默癥和散發(fā)性阿爾茨海默癥，其中，后者多于前者。散發(fā)性，顧名思義，即阿爾茨海默癥在群體中的發(fā)生是隨機(jī)的，就像擊鼓傳花，沒有人知道下一個(gè)會(huì)輪到誰，只是區(qū)別在于，這次不是花，而是令人聞之色變的病癥。

家族歷史是阿爾茨海默癥的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。在許多病例當(dāng)中，遺傳都扮演了一定的角色，它雖不如年齡那樣擔(dān)任主角，穿著艷麗，妝容招展，在舞臺(tái)上搶盡風(fēng)頭，讓60歲以上的老年人群每增加5歲，患病風(fēng)險(xiǎn)便增加足足兩倍，但也會(huì)偶偶出現(xiàn)在大銀幕或是海報(bào)上，引過往行人駐足一視。

若一級(jí)親屬，比如父母、兄弟姐妹罹患阿爾茲海默癥，那么自己患病的風(fēng)險(xiǎn)也將增加。而如果兩個(gè)及以上的一級(jí)親屬受到影響，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。大家都身處同一張由β-淀粉樣蛋白前體基因、早老素-1基因、早老素-2基因、載脂蛋白E基因等滿目的琳瑯綴成的巨型大網(wǎng)上，毫無保護(hù)，赤手空拳，而底下是萬丈深淵，看不到底，一旦有一角下陷，周圍難免波及，搖搖晃晃，只得手腳并用，竭力保持平衡。沉入泥淖的，可能是現(xiàn)實(shí)生活中你的姥姥，我的外公，我們的父母，是你，也是我，無論是否恐懼，是否做好了準(zhǔn)備，我們終究都將獨(dú)自一人走完這條生命的歸途，就如同我們孤獨(dú)地被拋擲到這人世間。

目前，在阿爾茨海默癥中研究較為完善的風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異就是β-淀粉樣蛋白前體基因、早老素-1基因、早老素-2基因、載脂蛋白E基因突變。它們會(huì)影響淀粉樣蛋白β肽的加工，提示淀粉樣蛋白β肽的聚集是阿爾茨海默癥發(fā)病進(jìn)程中的上游事件。就好比瀑布從懸崖邊傾瀉而下，倘若上游摻雜了過多的泥土雜質(zhì)，那么下端的泉水也難免變得混濁。

然而，超過70％的決定表型的變異都處于“外圍”基因中，占據(jù)著阿爾茨海默癥遺傳力的絕大部分，這類基因僅對(duì)核心基因產(chǎn)物的表達(dá)或翻譯后的修飾具有間接和微弱影響，對(duì)于定義驅(qū)動(dòng)表型的分子機(jī)制并不是十分有用。

1994年，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)將每年的9月21日，定為“世界阿爾茨海默病日”，今年是第二十七個(gè)年頭。2018年5月，世界衛(wèi)生組織指出，阿爾茨海默病與其他失智癥已位列全球第五大致死原因，且是前十個(gè)原因當(dāng)中，唯一一個(gè)沒有有效治療方法的疾病。

海德格爾說，向死而生。

縱使年齡、基因，種種因素都似一雙無形的手，暗中在我們的脖頸處加大力道，扼住我們的咽喉，慢慢抽緊命運(yùn)的束口袋，剝奪呼吸和思考的權(quán)利，但我們是不是還應(yīng)該再掙扎、再撲騰、再搶救至少一回，嘗試讓自己的軀體擺脫水平面下的窒息，哪怕——哪怕最終證明所有這些努力都只是徒勞。

更何況不是。拔河的時(shí)候，就算力氣再小，若是咬緊牙關(guān)、用盡全力，也總能在粗繩上加些分量。

做百分之一萬的努力

距離阿爾茲海默癥首次被世人認(rèn)知，已經(jīng)過去了若干年，然而，這一神經(jīng)退行性疾病仍舊難以預(yù)防，且無有效診療手段，一旦發(fā)病就毫無逆轉(zhuǎn)余地，只能由病患及家屬、研究科學(xué)家、臨床醫(yī)生共同攜手，千方百計(jì)和死神決斗，奪下尺璧寸陰，盡力延緩病情發(fā)展的期限。

由于阿爾茨海默癥的早期癥狀只能由患者本人及其監(jiān)護(hù)人覺察和報(bào)告，加之阿爾茨海默癥在臨床實(shí)踐中不易檢測(cè)且沒有定期檢測(cè)，因此診斷過程可能會(huì)很復(fù)雜，往往到了病癥后期才發(fā)現(xiàn)。在沙地里散步的時(shí)候，鞋底進(jìn)了沙礫，只會(huì)讓人時(shí)不時(shí)覺著哪里不對(duì)勁，但說不上是哪里出了問題，又不愿意特意為了這微弱的、時(shí)隱時(shí)現(xiàn)的不適感脫了鞋來檢查，遂睜一只眼閉一只眼麻痹自己，假裝無事發(fā)生，但沙子就在鞋里滾來滾去，人越往前走，沙子便越積越多，直到忍無可忍時(shí)，足底已覆滿細(xì)沙。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)共同指導(dǎo)的指南指出，阿爾茨海默癥可以分為三個(gè)階段：第一個(gè)階段是臨床前有淀粉樣蛋白堆積或神經(jīng)細(xì)胞改變的跡象，但沒有明顯的臨床癥狀；第二個(gè)階段是輕度認(rèn)知障礙，記憶缺失和其他癥狀相較于同齡的正常人更為嚴(yán)重，但仍舊能夠生活自理；第三個(gè)階段，也即最后一個(gè)階段，是阿爾茨海默癥的確診。

因此，定期前往醫(yī)院進(jìn)行檢查至關(guān)重要，因?yàn)樗粌H能夠確定阿爾茨海默癥患者病情的嚴(yán)重程度，還可以作為一個(gè)指標(biāo)，跟蹤病況的發(fā)展。

臨床醫(yī)生會(huì)通過幾個(gè)步驟來進(jìn)行診斷，首先，通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來確定患者表現(xiàn)出的特定類型和水平，對(duì)患者或知情人進(jìn)行面診觀察和量表評(píng)估，包括短期和長(zhǎng)期記憶、注意力、推理能力和解決問題的能力等；然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的血液和尿液檢查，以排除其他醫(yī)學(xué)狀況（比如甲狀腺疾病、抑郁癥等）導(dǎo)致的記憶喪失混亂問題；最后，磁共振成像（MRI）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可以有效檢測(cè)神經(jīng)元變性的新陳代謝變化模式。當(dāng)病史和常規(guī)檢查不能明確阿爾茨海默癥癡呆診斷時(shí)或早發(fā)型癡呆、前驅(qū)期或非典型阿爾茨海默癥患者，臨床醫(yī)生應(yīng)與患者或家屬討論使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）或腦脊液或血液阿爾茨海默癥生物標(biāo)志物檢測(cè)。

目前，研究者普遍認(rèn)同的阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制是具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白β肽在腦實(shí)質(zhì)沉積, 啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng), 形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）, 導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失的過程。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害, 出現(xiàn)癡呆癥狀。而主要的病理學(xué)特征是β-淀粉樣蛋白沉積所形成的老年斑 (SP)。除了淀粉樣肽假說之外，也有微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說、基因突變學(xué)說、神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路等解釋。

不過，對(duì)于阿爾茨海默癥的治療, 雖然已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了一些針對(duì)機(jī)制的藥物, 但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點(diǎn)還是在于針對(duì)各相關(guān)癥狀, 如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物。

一旦確診，阿爾茨海默癥的治療將遵循藥物和非藥物干預(yù)結(jié)合的原則，以獲得對(duì)認(rèn)知、行為與功能的協(xié)同效用?；颊呋蚣覍僭诔浞至私饪赡艿墨@益或風(fēng)險(xiǎn)之后，膽堿酯酶抑制劑、美金剛、非典型抗精神病藥物治療、5-羥色胺類藥物乃至中醫(yī)藥將根據(jù)病情的嚴(yán)重程度參與治療。

做百分之一萬的努力，因?yàn)槲覀儾粫?huì)愿意束手就擒——不會(huì)愿意被困在密不透風(fēng)的時(shí)間膠囊里，遺忘了過去，又看不到未來。

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本文為科普中國(guó)-星空計(jì)劃作品

出品｜中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制｜中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

作者丨柴逸涵 科普創(chuàng)作者

審核丨肖永良 甘肅省營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì) 副理事長(zhǎng)