口吃的真相

利維坦按：毫無疑問，口吃作為一種言語障礙，對患者的生活構(gòu)成了很大的影響。與人們的通常想象不同，口吃和智力高低沒有直接關(guān)聯(lián)。大多數(shù)口吃患者除了言語有障礙，身心其他各方面都可以相當(dāng)健康。而且，焦慮、自信缺乏以及緊張等心理因素通常不是口吃這一疾病的原因，而更大程度上是這一疾病的結(jié)果。過去的幾十年里，得益于神經(jīng)科學(xué)和腦科學(xué)的進步，學(xué)界對于口吃的成因開始轉(zhuǎn)向了人體的一個重要組織：大腦。

杰拉爾德·馬奎爾（Gerald Maguire）自幼口吃。但是，你與他交談時可能不會覺察出這一點，只有凝神細(xì)聽，才可能察覺他在說出諸如“統(tǒng)計學(xué)地”（statistically）、“藥學(xué)的”（pharmaceutical）等多音節(jié)詞匯時偶爾出現(xiàn)的磕磕絆絆。過去25年來，作為加州大學(xué)河濱分校神經(jīng)科學(xué)家的馬奎爾，一直在服用抗精神病藥物治療自己的口吃。不過這些藥物并非官方批準(zhǔn)用來治療口吃的藥物。

像馬奎爾一樣患有口吃的人還有很多。全球約有7000萬口吃患者，僅在美國就有300萬人?？诔哉咴趯W(xué)習(xí)說話和提升語速方面有困難，導(dǎo)致說話的停頓和重復(fù)。這300萬中，大約包含美國兒童中的5%，及成年人的1%，其中許多兒童長大后不再有該癥狀。他們當(dāng)中就包括了總統(tǒng)候選人喬·拜登（Joe Biden）、聲音渾厚的演員詹姆斯·厄爾·瓊斯（James Earl Jones）和女演員艾米麗·布朗特（Emily Blunt）。盡管他們和包括馬奎爾在內(nèi)的許多人在事業(yè)上都取得了成功，但口吃依然會導(dǎo)致社交焦慮，并招致他人的嘲笑或歧視。

數(shù)十年來，馬奎爾一直致力于治療口吃患者，并研究潛在的治療方法。每天他都會收到一些人的郵件，以尋求藥物治療，或加入他的臨床試驗，甚至是在死后捐獻(xiàn)自己的大腦用于研究。他現(xiàn)在正針對一種名為依考匹泮（ecopipam）的新藥進行臨床試驗，該藥物在2019年的一項小型研究中改善了患者的口吃癥狀并提高了其生活質(zhì)量。

（www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190828140048.htm）

與此同時，其他研究人員正在探究造成口吃的根本原因，這可能也會指導(dǎo)新的治療方法。

在過去幾十年中，治療師們錯誤地將口吃歸咎于舌頭和喉頭的缺陷，或是焦慮、創(chuàng)傷，甚至是有缺陷的家庭教育——直到今天仍有人這樣認(rèn)為。密歇根州立大學(xué)的語言病理學(xué)家J·斯科特·亞洛斯（J. Scott Yaruss）表示，很久之前就有人懷疑口吃可能是神經(jīng)問題導(dǎo)致的。而支持這一觀點的數(shù)據(jù)最早出現(xiàn)在1991年，那時研究人員公布稱口吃患者腦內(nèi)血流量發(fā)生了變化。在過去的三十年里，不斷有研究表明口吃的發(fā)病根源完全在于大腦。

（jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/590851）

亞洛斯說，我們正處于關(guān)于口吃的研究爆炸式發(fā)展的階段。

不過，還有許多問題需要解決。神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)觀察到口吃患者大腦中細(xì)微的差異，但他們并不能確定這些是造成口吃的原因還是口吃導(dǎo)致的結(jié)果。遺傳學(xué)家發(fā)現(xiàn)某些基因的變異會使人們更容易口吃，但基因本身是令人費解的；直到最近，基因與大腦解剖結(jié)構(gòu)的聯(lián)系才變得明晰。

與此同時，馬奎爾正在尋求基于多巴胺的治療方法，多巴胺是大腦中一種幫助調(diào)節(jié)情緒和運動的化學(xué)信使。（當(dāng)然，精確的肌肉運動對語言的理解是必要的。）科學(xué)家們才剛剛開始將這些迥然不同的線索聯(lián)系在一起，目前他們正致力于對基于這些發(fā)現(xiàn)的治療方法進行早期測試。

放射科醫(yī)生若僅觀察口吃患者的標(biāo)準(zhǔn)腦部掃描圖，可能他并不會察覺到異常。只有當(dāng)專家通過專門技術(shù)來觀察人們說話時大腦深部結(jié)構(gòu)和活動時，才能發(fā)現(xiàn)口吃和非口吃群體之間的細(xì)微差異。

這個問題并不局限于大腦的某一部分，恰恰相反，這一切都是關(guān)于不同腦區(qū)之間的聯(lián)系，密歇根大學(xué)的語言病理學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家張秀恩（Soo-Eun Chang）如此表示。

例如，在大腦的左半球中，口吃患者負(fù)責(zé)聽力的腦區(qū)和負(fù)責(zé)產(chǎn)生語言的運動腦區(qū)之間的聯(lián)系似乎更弱。張教授還觀察到口吃患者胼胝體的結(jié)構(gòu)差異，胼胝體是連接大腦左右半球的一大束神經(jīng)纖維（胼胝體把兩大腦半球?qū)?yīng)部位聯(lián)系起來，使大腦在功能上成為一個整體。對于兩半球間的協(xié)調(diào)活動有重要作用，譯者注）。

這些發(fā)現(xiàn)顯示，口吃可能是大腦各部分之間的溝通略有延遲而導(dǎo)致。張教授認(rèn)為，語言能力尤其易受這種延遲的影響，因為語言必須以閃電般的速度進行協(xié)調(diào)。

張教授一直致力于研究為什么80%的口吃兒童在長大后具有正常的語言能力，而另外20%在成年后依然會口吃。當(dāng)孩子在2歲左右第一次將單詞串成簡單句子時，口吃的癥狀就開始了。張秀恩在長達(dá)四年的時間內(nèi)一直研究兒童，希望盡可能早地開始尋找大腦掃描時的變化模式。

（www.aafp.org/afp/2008/0501/p1271.html）

要說服如此小的孩子在一個巨大且轟轟作響的腦成像機器中保持靜止并不容易。張教授團隊對掃描儀進行了修飾，隱藏了所有令人感到恐懼的部分。（“它看起來像是一次海洋冒險，”張教授說道。）她的團隊發(fā)現(xiàn)，對于擺脫口吃的孩子而言，他們腦中與聽力相關(guān)區(qū)域和與語言相關(guān)區(qū)域之間的聯(lián)系會隨年齡增長而增強。但在長久口吃的孩子中并沒有這樣的現(xiàn)象。

（onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.23590）

在另一項研究中，張教授的團隊利用血流量作為活動的指標(biāo)，觀察了大腦不同部分是如何同時或不同時工作的。他們發(fā)現(xiàn)了口吃和一個名為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的腦回路之間的聯(lián)系，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在一個人思考過去、未來，以及做白日夢方面起作用。對于口吃的兒童而言，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)似乎會將它自己插入負(fù)責(zé)集中注意力和產(chǎn)生動作的網(wǎng)絡(luò)交互中，如同第三者闖進一個浪漫的約會。她說，這也會減緩語言的產(chǎn)生。

（www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0094730X16300754）

大腦發(fā)育或結(jié)構(gòu)的變化可能源于人的基因，但對此的理解也需要時間才能成熟。

在2001年初，遺傳學(xué)家丹尼斯·德雷納（Dennis Drayna）收到了一封令人驚訝的電子郵件。他回憶信中內(nèi)容：“我來自西非的喀麥隆。我的父親是一位酋長。他有三個妻子，我有21個同父的兄弟姐妹。幾乎所有人都口吃。你認(rèn)為我們家族可能有某種遺傳因素嗎？”

德雷納在國家失聰和其他溝通障礙研究所工作，他對于口吃的遺傳問題有著長久的興趣。他的叔父和哥哥口吃，并且他的雙胞胎兒子在幼年時也存在該現(xiàn)象。但他并不愿意為這封郵件穿越大西洋去喀麥隆，同時他也擔(dān)心他的臨床技術(shù)并不足以分析這個家族的口吃癥狀。

他向弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）提到了這封郵件。后者時任美國國家人類基因組研究所所長，現(xiàn)任美國國家衛(wèi)生研究院院長?？铝炙构膭钏タ纯?，于是德雷納訂了一張去非洲的機票。隨后他又去了巴基斯坦做研究，在那里表親通婚的后代可以揭示基因變異是否與遺傳疾病有關(guān)。

即使對這些家族進行了研究，找到相關(guān)基因也進展緩慢：因為口吃并不像血型或雀斑那樣通過簡單的模式遺傳。但最終，德雷納的團隊發(fā)現(xiàn)了四個基因的突變——GNNPTAB，GNPTG，來自一項巴基斯坦研究的NAGPA和來自喀麥隆部落中的AP4E1——他認(rèn)為這些突變可能是導(dǎo)致多達(dá)五分之一患者口吃的原因。

（www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0902630）

（www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929715004097）

奇怪的是，德雷納發(fā)現(xiàn)的這些基因與語言能力之間并無顯著聯(lián)系。相反，它們都參與了將細(xì)胞中的物質(zhì)輸送到溶酶體，即細(xì)胞的一個垃圾回收站中。德雷納團隊在把基因與大腦活動聯(lián)系起來之前，做了更多的工作。

他們首先在小鼠的GNPTAB基因中植入一種他們在人類身上觀察到突變的基因，來探究這種突變是否會影響小鼠發(fā)出聲音的能力。小鼠很健談，但它們的大部分對話都是在人們聽不到的超聲波波段中進行的。通過記錄小鼠幼崽發(fā)出的超聲波，研究小組觀察到了與人類口吃相似的語言模式。

“它們的發(fā)聲序列中產(chǎn)生了間隔和停頓，”德雷納說。她與他人共同為《基因組學(xué)和人類遺傳學(xué)年鑒》撰寫了一篇關(guān)于語言障礙的遺傳學(xué)研究綜述。

（www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-genom-090810-183119）

即便如此，研究團隊依然努力尋找動物大腦內(nèi)任何明顯的缺陷——直到一名有決斷力的研究人員發(fā)現(xiàn)胼胝體中星形膠質(zhì)細(xì)胞越來越少。星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)活動中起到重要作用：它可為神經(jīng)提供能量，回收代謝物。德雷納若有所思地說，也許受限于星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，大腦左右半球的交流速度會減緩，但這只會在說話時產(chǎn)生明顯的影響。

德雷納的研究所獲評價褒貶不一。澳大利亞墨爾本大學(xué)和默多克兒童研究所的語言病理學(xué)家安吉拉·摩根（Angela Morgan）說：“這確實是該領(lǐng)域開創(chuàng)性的工作。”另一方面，馬奎爾長期以來一直懷疑這些幾乎在所有細(xì)胞中都表達(dá)的關(guān)鍵基因的突變，只會導(dǎo)致胼胝體缺陷，進而只會導(dǎo)致語言障礙。他也認(rèn)為很難將小鼠的叫聲與人類的語言進行類比。“這有些言過其實了，”他說。

科學(xué)家們確信還有更多和口吃相關(guān)的基因尚未發(fā)現(xiàn)。德雷納已經(jīng)退休了，但摩根及其同事正在啟動一項大規(guī)模研究，希望能在一萬多人身上找到更多的口吃相關(guān)基因。

（www.geneticsofstutteringstudy.org.au/）

馬奎爾一直從另一個完全不同的角度解釋口吃的成因：研究多巴胺這種大腦內(nèi)關(guān)鍵信號分子的作用?；诙喟桶吩诖竽X中的位置及其所結(jié)合的受體，多巴胺可上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)元的活動。有五種不同亞型的多巴胺受體（被命名為D1，D2等）能獲取多巴胺信號并產(chǎn)生響應(yīng)。

在20世紀(jì)90年代，馬奎爾和同事是第一批使用某種正電子發(fā)射斷層大腦掃描法對口吃患者進行掃描的人。他們發(fā)現(xiàn)這些患者腦中多巴胺活動旺盛。這些過量的多巴胺似乎抑制了一些口吃相關(guān)大腦區(qū)域的活動，而這些腦部區(qū)域正是張教授和其他人發(fā)現(xiàn)和口吃有關(guān)的區(qū)域。

（journals.lww.com/neuroreport/Abstract/1997/02100/Increased_dopamine_activity_associated_with.37.aspx）

另一些研究者在2009年發(fā)布稱，擁有特定類型D2受體基因的人群更容易口吃，該基因能間接增強多巴胺的活性，這一研究支持了多巴胺與口吃之間存在關(guān)聯(lián)的觀點。

（www.nature.com/articles/jhg200960/）

因此馬奎爾思考：可以用阻斷多巴胺的方式治療口吃嗎？這很容易，因為抗精神病藥物就可以做到這一點。多年來，馬奎爾已經(jīng)對利培酮、奧氮平和魯拉西酮等此類藥物進行了小規(guī)模的臨床試驗，并獲得了成功（就他個人而言，他更喜歡最后一種，因為魯拉西酮并不會像前兩種那樣導(dǎo)致發(fā)胖）。結(jié)果是：“口吃不會完全消失，”馬奎爾說，“但我們可以治療它?！?/p>

這些藥物并沒有被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療口吃。并且他們會產(chǎn)生令人生厭的副作用：不僅是體重增加，還伴隨著肌肉僵硬和運動障礙。部分原因是它們作用于多巴胺D2受體。馬奎爾的新藥依考匹泮作用于多巴胺D1受體，他希望這能減少一些副作用——盡管他還需要關(guān)注如體重減少和抑郁等其他副作用。

在一項對10名志愿者開展的小型研究中，馬奎爾，亞魯斯和同事們發(fā)現(xiàn)服用依考匹泮的人口吃情況有所改善。一些參與者的生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)有所提高，這些分?jǐn)?shù)與無助感、對口吃的接受度等情緒相關(guān)。

（escholarship.org/uc/item/8ct0028k）

依考匹泮并不是正被考慮中的唯一療法。早在密歇根時期，張教授就期望在溝通時通過刺激大腦特定部位以提高語言的流利程度。她的團隊在受試者頭皮上放置電極，以溫柔地刺激聽覺腦區(qū)的部分區(qū)域，增強該區(qū)域與語言管理腦區(qū)的聯(lián)系（張教授表示這一刺激僅會造成輕微的瘙癢感）。研究者在受試人員進行傳統(tǒng)語言治療時對其大腦進行刺激。由于新冠疫情影響，研究團隊不得不暫停50名受試者中將近半數(shù)的試驗。團隊目前正在進行數(shù)據(jù)的分析。

（clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03437512）

多巴胺、細(xì)胞代謝廢物以及神經(jīng)連接——這些關(guān)鍵詞是如何聯(lián)系在一起的呢？張教授注意到與口吃相關(guān)的一條神經(jīng)通路中包含了兩塊生產(chǎn)并利用多巴胺的區(qū)域，這也許能幫助解釋為何多巴胺與口吃相關(guān)。

她希望神經(jīng)成像能將這些不同的區(qū)域聯(lián)系在一起。首先，她與合作者將大腦掃描出的問題區(qū)域與腦中突變基因的高發(fā)區(qū)域進行了比對。她發(fā)現(xiàn)德雷納的兩個基因，GNPTG和NAGPA，在非口吃者大腦中的語言和聽力網(wǎng)絡(luò)中活躍程度很高。這表明這些區(qū)域確實需要這些基因，由此支持了德雷納的假設(shè)，即基因缺陷會干擾語言能力。

團隊人員也有了一些新的發(fā)現(xiàn)：參與能量代謝的基因也在語言和聽力區(qū)域非?；钴S。張教授表示，在口吃始發(fā)的幼兒時期，大腦活動會大大增加。她推測，也許這些語言處理區(qū)域在真正需要以最大功率運轉(zhuǎn)的時候，并沒有得到它們所需要的全部能量。考慮到這一點，她計劃尋找口吃兒童體內(nèi)能量控制基因的突變。她說：“顯然有很多點需要連接起來?！?/p>

馬奎爾也在把這些蛛絲馬跡串連起來：他說他正在研究一個理論，以便把他的工作與德雷納的基因發(fā)現(xiàn)結(jié)合起來。與此同時，盡管存在語言障礙，但馬奎爾還是艱難地通過了醫(yī)學(xué)院的面試，甚至將談話療法作為自己的職業(yè)選擇?，F(xiàn)在他對依考匹泮充滿了希望：與同事們一起，他們開始了一項新的研究，將對服用依考匹泮的34人和服用安慰劑的34人進行對照試驗。他說，如果這一療法能夠成為標(biāo)準(zhǔn)的口吃治療工具，他就實現(xiàn)了一生的夢想。

（clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04492956?term=ecopipam&draw=2&rank=11）

文/Amber Dance

譯/藥師

校對/Yord

原文/www.theatlantic.com/science/archive/2020/09/why-people-stutter/616111/

本文基于創(chuàng)作共同協(xié)議（BY-NC），由藥師在利維坦發(fā)布

文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場